Los investigadores han identificado una versi\u00f3n de un gen que duplica el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave y duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 a\u00f1os. El gen, LZTFL1, participa en la regulaci\u00f3n de las c\u00e9lulas pulmonares en respuesta a una infecci\u00f3n. Cuando est\u00e1 presente la versi\u00f3n peligrosa del gen, las c\u00e9lulas que recubren los pulmones parecen hacer menos para protegerse de la infecci\u00f3n por el coronavirus SARS-CoV-2. La versi\u00f3n del gen que aumenta el riesgo de COVID-19 est\u00e1 presente en el 60% de las personas con ascendencia del sur de Asia, el 15% de las personas con ascendencia europea, el 2,4% de las personas con ascendencia africana y el 1,8% de las personas con ascendencia del este de Asia.<\/p>\n\n\n\n
“Es una de las se\u00f1ales gen\u00e9ticas m\u00e1s prevalentes, por lo que es, con mucho, el impacto gen\u00e9tico m\u00e1s importante en COVID”, dijo James Davies, profesor de gen\u00f3mica en la Universidad de Oxford y uno de los l\u00edderes de la nueva investigaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n
Aumentando el riesgo India, por ejemplo, experiment\u00f3 hospitales abrumados durante su aumento del Delta, y el pa\u00eds tiene una alta prevalencia de diabetes tipo 2 y enfermedades card\u00edacas, que desempe\u00f1aron un papel muy importante en la tasa de mortalidad de su poblaci\u00f3n. Pero la versi\u00f3n arriesgada de LZTFL1 parece tener un impacto notable. A modo de comparaci\u00f3n, cada d\u00e9cada de edad entre los 20 y los 60 a\u00f1os duplica el riesgo de una persona de tener un COVID-19 grave.<\/p>\n\n\n\n Eso significa que portar la versi\u00f3n arriesgada del gen LZTFL1 “es aproximadamente equivalente a tener 10 a\u00f1os m\u00e1s, en efecto, por su riesgo de gravedad de COVID”, dijo Davies.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores primero se centraron en este gen utilizando lo que se llama un estudio de asociaci\u00f3n de todo el genoma (GWAS). Compararon los genomas de un grupo de pacientes que ten\u00edan COVID-19 grave, definido como aquellos que ten\u00edan insuficiencia respiratoria, con los genomas de un grupo de control de participantes que no ten\u00edan evidencia de infecci\u00f3n o antecedentes de infecci\u00f3n con s\u00edntomas leves.<\/p>\n\n\n\n Este estudio revel\u00f3 un conjunto de genes que eran m\u00e1s prevalentes en los pacientes gravemente afectados que en el grupo de control. Pero averiguar cu\u00e1l de esos genes en realidad confer\u00eda un mayor riesgo no fue sencillo, dijo Jim Hughes, profesor de regulaci\u00f3n gen\u00e9tica en la Universidad de Oxford que codirigi\u00f3 el estudio.<\/p>\n\n\n\n Las variaciones en los genes a menudo se heredan como un bloque, lo que dificulta descifrar qu\u00e9 variaci\u00f3n en particular es responsable de un resultado, dijo Hughes. Y aunque las secuencias gen\u00e9ticas est\u00e1n presentes en todas las c\u00e9lulas del cuerpo, solo afectan a unos pocos tipos de c\u00e9lulas.<\/p>\n\n\n\n Finalmente, las secuencias gen\u00e9ticas que los investigadores estaban tratando de comprender no eran los genes simples y directos que proporcionan el modelo de una prote\u00edna. En cambio, eran las llamadas regiones potenciadoras, secuencias no codificantes que regulan c\u00f3mo se expresan otros genes. Un potenciador es un poco como un interruptor, que activa y desactiva genes diana y sube y baja en diferentes momentos en diferentes tejidos, dijo Hughes.<\/p>\n\n\n\n Detective gen\u00e9tico Para resolver el problema, los investigadores recurrieron al aprendizaje autom\u00e1tico, que puede hacer predicciones sobre la funci\u00f3n de un potenciador y el tipo de c\u00e9lula en el que funciona seg\u00fan la secuencia de ADN. Este enfoque de inteligencia artificial ilumin\u00f3 un potenciador en particular “como un \u00e1rbol de Navidad”, dijo Hughes.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores esperaban que su secuencia potenciadora de riesgo fuera una que actuara sobre genes cercanos del sistema inmunol\u00f3gico, pero se sorprendieron al descubrir que su candidato actuaba, en cambio, en las c\u00e9lulas pulmonares. El siguiente paso fue averiguar qu\u00e9 gen estaba controlando ese potenciador. Los investigadores utilizaron una t\u00e9cnica llamada Micro Capture-C, que permite un mapeo extremadamente detallado de la mara\u00f1a de ADN dentro de un n\u00facleo celular. Descubrieron que el potenciador contactaba con un solo gen: LZTFL1.<\/p>\n\n\n\n Este fue un hallazgo emocionante. Por lo general, la investigaci\u00f3n de GWAS generalmente arroja decenas o cientos de genes que afectan cualquier resultado dado.<\/p>\n\n\n\n “Ese impacto doble [en la gravedad de la enfermedad] es masivo en comparaci\u00f3n con el impacto promedio de GWAS por enfermedad coronaria, diabetes o cualquier otra cosa”, dijo Hughes. “Es incre\u00edblemente fuerte”.<\/p>\n\n\n\n Esperanza para los terapeutas La transici\u00f3n ciertamente ocurre en pacientes con COVID-19 grave. El equipo de investigaci\u00f3n examin\u00f3 las biopsias pulmonares de personas que hab\u00edan muerto de COVID y descubri\u00f3 que sus pulmones estaban revestidos con grandes \u00e1reas de estas c\u00e9lulas desesperadas. Pero de manera contraria a la intuici\u00f3n, el proceso puede ser un intento de los pulmones de protegerse.<\/p>\n\n\n\n A\u00fan no es seguro, dijo Davies, pero las c\u00e9lulas pulmonares desesperadas tienen menos receptores ACE2, los pomos de las puertas que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las c\u00e9lulas. Es posible que las c\u00e9lulas despecializadas est\u00e9n m\u00e1s protegidas de ser secuestradas por el virus.<\/p>\n\n\n\n Eso significa que en las personas con m\u00e1s expresi\u00f3n de LZTFL1, este retiro protector se ralentiza, lo que permite que el virus devaste los pulmones de manera m\u00e1s efectiva antes de que las c\u00e9lulas puedan protegerse en una nueva forma. Sin embargo, se necesita una investigaci\u00f3n m\u00e1s directa sobre el da\u00f1o pulmonar por COVID-19 para probar esto, dijo Davies. El descubrimiento de la importancia de LZTFL1, publicado el 4 de noviembre en la revista Nature Genetics, puede conducir a una nueva investigaci\u00f3n sobre los tratamientos de COVID-19, dijo Hughes.<\/p>\n\n\n\n Llevar la versi\u00f3n arriesgada del gen no es una sentencia de muerte, si bien aumenta el riesgo de enfermedad grave, no lo garantiza. Otros genes o factores no gen\u00e9ticos pueden reducir el riesgo de una persona de padecer una enfermedad grave incluso en presencia de la secuencia de riesgo. Y debido a que el gen no est\u00e1 involucrado en el sistema inmunol\u00f3gico, dijo Davies, es probable que las personas que portan la versi\u00f3n de alto riesgo del gen respondan tanto a la vacuna COVID-19 como todos los dem\u00e1s.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>Ning\u00fan gen puede explicar todos los aspectos del riesgo de una persona de una enfermedad como COVID-19. Muchos factores juegan un papel, dijo Davies a Live Science. Estos incluyen la edad, otras condiciones de salud y el nivel socioecon\u00f3mico, que pueden influir tanto en la exposici\u00f3n al virus que enfrenta una persona como en la calidad de la atenci\u00f3n m\u00e9dica que recibe si est\u00e1 enferma.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>Las secuencias potenciadoras son muy complejas y, para empeorar las cosas, a menudo no se acercan a los genes que regulan. Imagina el ADN enrollado, como hilo enredado, dentro de un n\u00facleo celular: los potenciadores solo tienen que estar en contacto con los genes que controlan en esa bola revuelta, lo que significa que si tuvieras que estirar el ADN, el gen cambia y su objetivo podr\u00edan estar separados por un mill\u00f3n de pares de bases de ADN.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>LZTFL1 no se hab\u00eda estudiado bien antes, pero investigaciones anteriores hab\u00edan revelado un poco sobre la prote\u00edna que codifica, que est\u00e1 involucrada en una serie compleja de se\u00f1alizaci\u00f3n y comunicaci\u00f3n en torno a la cicatrizaci\u00f3n de heridas. En el contexto de una infecci\u00f3n e inflamaci\u00f3n, los niveles bajos de LZTFL1 promueven la transici\u00f3n de ciertas c\u00e9lulas pulmonares especializadas a un estado menos especializado. Los niveles m\u00e1s altos de LZTFL1 ralentizan esta transici\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n