Cuando los cient\u00edficos declararon que el Proyecto Genoma Humano estaba completo hace dos d\u00e9cadas, su anuncio fue un poco prematuro. Sin duda, se hab\u00eda alcanzado un hito, ya que investigadores de todo el mundo obtuvieron acceso a la secuencia de ADN de la mayor\u00eda de los genes que codifican prote\u00ednas en el genoma humano. Pero incluso despu\u00e9s de 20 a\u00f1os de actualizaciones, el 8% de nuestro genoma segu\u00eda sin secuenciar ni estudiar. Criticado por algunos como “ADN basura” sin una funci\u00f3n clara, aproximadamente 151 millones de pares de bases de datos de secuencia dispersos por todo el genoma segu\u00edan siendo una caja negra.<\/p>\n\n\n\n
Ahora, un gran equipo internacional dirigido por Adam Phillippy en los Institutos Nacionales de Salud ha revelado el ocho por ciento final del genoma humano en un art\u00edculo publicado en Science. Estas piezas desaparecidas de nuestro genoma contienen m\u00e1s que mera basura. Dentro de los nuevos datos hay misteriosos bolsillos de ADN no codificante que no producen prote\u00ednas, pero que a\u00fan juegan un papel crucial en muchas funciones celulares y pueden estar en el coraz\u00f3n de las condiciones en las que la divisi\u00f3n celular se vuelve loca, como el c\u00e1ncer.<\/p>\n\n\n\n
“Uno pensar\u00eda que, con el 92% del genoma completado hace mucho tiempo, otro ocho por ciento no contribuir\u00eda mucho”, dice Erich D. Jarvis de Rockefeller, coautor del estudio que ayud\u00f3 a desarrollar una serie de t\u00e9cnicas fundamentales para desbloquear el \u00faltimo piezas del genoma humano. “Pero a partir de ese ocho por ciento faltante, ahora estamos obteniendo una comprensi\u00f3n completamente nueva de c\u00f3mo se dividen las c\u00e9lulas, lo que nos permite estudiar una serie de enfermedades que no hab\u00edamos podido resolver antes”.<\/p>\n\n\n\n
A hombros del HGP Los cient\u00edficos ten\u00edan buenas razones para inicialmente quitarle prioridad a la heterocromatina. Las regiones eucrom\u00e1ticas conten\u00edan m\u00e1s genes y eran m\u00e1s sencillas de secuenciar. As\u00ed como un rompecabezas con piezas distintas es m\u00e1s f\u00e1cil de armar que un rompecabezas compuesto por piezas similares, las herramientas gen\u00f3micas de la \u00e9poca encontraron que el ADN eucrom\u00e1tico era m\u00e1s f\u00e1cil de analizar que su primo heterocrom\u00e1tico repetitivo.<\/p>\n\n\n\n Como resultado, los genetistas se quedaron con un gran vac\u00edo en su conocimiento de lo que impulsa algunas funciones celulares b\u00e1sicas. Las secuencias heterocrom\u00e1ticas detr\u00e1s de los centr\u00f3meros, que se encuentran en los puntos cruciales de los cromosomas y conducen la divisi\u00f3n celular, se marcaron todas con series largas de N para “base desconocida” en el genoma de referencia humano. Tambi\u00e9n se omitieron las secuencias de los brazos cortos de los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. “Ni siquiera todo el genoma eucrom\u00e1tico se secuenci\u00f3 correctamente”, agrega Jarvis. “Los errores, como las duplicaciones falsas, deb\u00edan corregirse”.<\/p>\n\n\n\n Luego, hace unos diez a\u00f1os, los cient\u00edficos comenzaron a desarrollar nuevas t\u00e9cnicas para producir lecturas de secuencias m\u00e1s largas que llenaban los vac\u00edos en los genomas de humanos y otras especies. Una de esas iniciativas es el Vertebrate Genomes Project, dirigido por Jarvis, que recientemente produjo los primeros genomas de referencia casi completos y casi sin errores para 25 animales. “Ese estudio fue parte de un esfuerzo internacional para desarrollar nuevas herramientas que produzcan ensamblajes de genes de la m\u00e1s alta calidad”, dice. “En comparaci\u00f3n con los m\u00e9todos que se usaban hace veinte a\u00f1os, la gen\u00f3mica moderna tiene lecturas largas de alta fidelidad con una precisi\u00f3n del 99,9 %, mejores herramientas de ensamblaje del genoma y algoritmos m\u00e1s potentes que distinguen mejor las piezas de un rompecabezas de aspecto similar”.<\/p>\n\n\n\n Con herramientas actualizadas y una determinaci\u00f3n renovada, Jarvis y otros cient\u00edficos pudieron ayudar a terminar lo que comenz\u00f3 el Proyecto del Genoma Humano y describir, por fin, un genoma humano verdaderamente completo: sus regiones eucrom\u00e1ticas revisadas y sus regiones heterocrom\u00e1ticas en exhibici\u00f3n completa.<\/p>\n\n\n\n “Es un gran problema”, dice Jarvis. “Cada par de bases de un genoma humano ahora est\u00e1 completo”.<\/p>\n\n\n\n Conociendo a Merf\u00edn Una de estas herramientas es Merfin, que utilizaron para limpiar algunas de las secuencias m\u00e1s dif\u00edciles del genoma humano. “Los genomas que generamos en el laboratorio pueden tener muchos errores”, dice Giulio Formenti, un postdoctorado en el laboratorio de Jarvis que desarroll\u00f3 Merfin. “Si solo uno o unos pocos pares de bases son incorrectos, eso puede tener grandes consecuencias para la precisi\u00f3n general de la secuencia gen\u00f3mica”. Merfin hace posible probar la precisi\u00f3n de una secuencia, detectando el c\u00f3digo que puede estar fuera de lugar y corrigiendo autom\u00e1ticamente los errores. Debido a que las tecnolog\u00edas que generan secuencias modernas son m\u00e1s precisas, Merfin se reserva solo para los casos m\u00e1s complicados.<\/p>\n\n\n\n “Los tramos de pares de bases id\u00e9nticos, como AAA, son dif\u00edciles de evaluar para la tecnolog\u00eda existente”, dice Formenti. “A menudo hay errores en esas secuencias, incluso ahora. Merfin los corrige”.<\/p>\n\n\n\n Jarvis y Formenti esperan que su contribuci\u00f3n no solo ayude al Proyecto del Genoma Humano, sino que tambi\u00e9n sirva de base para la investigaci\u00f3n de enfermedades relacionadas con el genoma heterocrom\u00e1tico, entre ellas el c\u00e1ncer, que est\u00e1 asociado con anomal\u00edas del centr\u00f3mero. Las c\u00e9lulas cancerosas se dividen salvajemente cuando se sobreexpresan ciertos genes heterocrom\u00e1ticos del centr\u00f3mero, y una comprensi\u00f3n completa del genoma del centr\u00f3mero puede abrir la puerta a nuevas terapias.<\/p>\n\n\n\n “Finalmente estamos investigando lo que una vez llamamos ADN basura, porque no pod\u00edamos entenderlo o mirarlo con precisi\u00f3n”, dice Formenti. “Ahora sabemos que muchas enfermedades est\u00e1n vinculadas a repeticiones estructurales en el centr\u00f3mero y, ahora que estas secuencias ya no faltan en el genoma humano de referencia, podemos comenzar a mapear los or\u00edgenes de estas enfermedades”.<\/p>\n\n\n\n Otros coautores del estudio de Merfin son: Arang Rhie, Brian P. Walenz, Fran\u00e7oise Thibaud-Nissen, Kishwar Shafin, Sergey Koren, Eugene W. Myers y Adam M. Phillippy.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>El Proyecto del Genoma Humano esencialmente nos entreg\u00f3 las claves de la eucromatina, la mayor parte del genoma humano, que es rico en genes, est\u00e1 poco empaquetado y est\u00e1 ocupado produciendo ARN que luego se traducir\u00e1 en prote\u00ednas. Sin embargo, qued\u00f3 intacto un laberinto de heterocromatina repetitiva y estrechamente enrollada, una porci\u00f3n m\u00e1s peque\u00f1a del genoma, que no produce prote\u00ednas.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>El estudio insignia de Science fue dirigido por el Consorcio Tel\u00f3mero a Tel\u00f3mero (T2T), un grupo de investigadores de varias instituciones acad\u00e9micas y NIH. La contribuci\u00f3n del laboratorio de Jarvis, publicada en Nature Methods, implic\u00f3 proporcionar herramientas para ayudar a T2T a refinar secuencias desordenadas del genoma para producir secuencias sin errores.<\/p>\n\n\n\n