Investigadores de la Universidad de Rice y el Centro de C\u00e1ncer MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto nuevos medicamentos potenciales que funcionan en conjunto con otros medicamentos para dar un doble golpe mortal a la leucemia. Todav\u00eda faltan a\u00f1os para que los medicamentos potenciales se prueben en pacientes con c\u00e1ncer, pero un estudio publicado recientemente en la revista Leukemia destaca su promesa y los m\u00e9todos innovadores que llevaron a su descubrimiento.<\/p>\n\n\n\n
En estudios anteriores, los grupos de investigaci\u00f3n de la bioqu\u00edmica de Rice, Natasha Kirienko, y la m\u00e9dica y cient\u00edfica del MD Anderson, Marina Konopleva, examinaron unos 45.000 compuestos de mol\u00e9culas peque\u00f1as para encontrar algunos que se dirigieran a las mitocondrias. En el nuevo estudio, eligieron ocho de los compuestos m\u00e1s prometedores, identificaron entre cinco y 30 an\u00e1logos estrechamente relacionados para cada uno y realizaron decenas de miles de pruebas para determinar sistem\u00e1ticamente qu\u00e9 tan t\u00f3xico era cada an\u00e1logo para las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas, tanto cuando se administraba individualmente como en combinaci\u00f3n con medicamentos de quimioterapia existentes como la doxorrubicina.<\/p>\n\n\n\n
“Uno de los grandes desaf\u00edos fue establecer condiciones y dosis \u00f3ptimas para realizar pruebas tanto en c\u00e9lulas cancerosas como en c\u00e9lulas sanas”, dijo la autora principal del estudio, Svetlana Panina, investigadora de la Universidad de Texas en Austin, quien realiz\u00f3 la investigaci\u00f3n durante sus estudios posdoctorales en Rice. “Los resultados de nuestro ensayo de citotoxicidad publicado anteriormente fueron \u00fatiles, pero se sabe muy poco sobre estos compuestos de mol\u00e9cula peque\u00f1a. Ninguno de ellos se hab\u00eda descrito a fondo en otros estudios, y b\u00e1sicamente tuvimos que empezar de cero para determinar cu\u00e1nto usar lo que hacen en las c\u00e9lulas, todo. Todas las dosis y condiciones de tratamiento tuvieron que ser ajustadas por m\u00faltiples experimentos preliminares”.<\/p>\n\n\n\n
En un trabajo anterior, el laboratorio de Kirienko hab\u00eda demostrado que los ocho compuestos apuntaban a la maquinaria productora de energ\u00eda dentro de las c\u00e9lulas llamadas mitocondrias. Decenas a miles de mitocondrias est\u00e1n trabajando cada minuto en cada c\u00e9lula viva y, como todas las m\u00e1quinas, se desgastan con el uso. Los ocho compuestos inducen la mitofagia, la rutina de limpieza que las c\u00e9lulas utilizan para desmantelar y reciclar las mitocondrias que han pasado su mejor momento.<\/p>\n\n\n\n
Durante momentos de estr\u00e9s extremo, las c\u00e9lulas pueden renunciar temporalmente a la mitofagia para obtener un impulso de energ\u00eda de emergencia. El c\u00e1ncer es conocido por secuestrar este tipo de programas para impulsar el crecimiento patol\u00f3gico. Por ejemplo, investigaciones anteriores han demostrado que las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas tienen mitocondrias mucho m\u00e1s da\u00f1adas que las c\u00e9lulas sanas y tambi\u00e9n son m\u00e1s sensibles al da\u00f1o mitocondrial que las c\u00e9lulas sanas. Kirienko y Konopleva razonaron que los medicamentos que inducen la mitofagia podr\u00edan debilitar las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas y hacerlas m\u00e1s susceptibles a la quimioterapia.<\/p>\n\n\n\n
“Presumimos que si activan la mitofagia, pueden ser particularmente t\u00f3xicos para las c\u00e9lulas de leucemia”, dijo Kirienko, el autor correspondiente del nuevo estudio. “Y, de hecho, encontramos que seis de los ocho compuestos de mol\u00e9cula peque\u00f1a eran mortales para las c\u00e9lulas de leucemia. Luego quisimos estudiarlos m\u00e1s a fondo. As\u00ed que observamos mol\u00e9culas estrechamente relacionadas y buscamos combinaciones”.<\/p>\n\n\n\n
Cuando se administran dos o m\u00e1s medicamentos en combinaci\u00f3n, los investigadores tambi\u00e9n pueden administrarlos individualmente y comparar la eficacia de cada r\u00e9gimen.<\/p>\n\n\n\n
“Hay un n\u00famero llamado coeficiente de sinergia que cuantifica las interacciones entre las drogas”, dijo Kirienko. “Si el coeficiente es negativo, las drogas son antag\u00f3nicas y funcionan una contra la otra. Cero significa que no hay efecto, y los n\u00fameros positivos indican interacciones positivas. Cualquier valor por encima de 10 se considera sin\u00e9rgico”.<\/p>\n\n\n\n
Por ejemplo, una combinaci\u00f3n de medicamentos recetados actualmente para la leucemia, doxorrubicina y citarabina, tiene un coeficiente de sinergia de 13, dijo Kirienko. Los experimentos del equipo mostraron que varios compuestos inductores de mitofagia eran significativamente m\u00e1s sin\u00e9rgicos con la doxorrubicina. El m\u00e1s sin\u00e9rgico, un compuesto llamado PS127B, ten\u00eda un coeficiente de 29.<\/p>\n\n\n\n
“El punto de la sinergia es que hay concentraciones, o dosis, en las que una sola droga no mata”, dijo Kirienko. “No hay muerte de c\u00e9lulas sanas o c\u00e9lulas cancerosas. Pero administrar esas mismas concentraciones en combinaci\u00f3n puede matar una cantidad considerable de c\u00e9lulas cancerosas y aun as\u00ed no afectar a las c\u00e9lulas sanas”.<\/p>\n\n\n\n
El equipo comenz\u00f3 probando la toxicidad de sus compuestos inductores de mitofagia y sus combinaciones contra las c\u00e9lulas de leucemia mieloide aguda (AML), la forma de la enfermedad que se diagnostica con mayor frecuencia. Luego probaron los seis compuestos m\u00e1s efectivos para matar la AML contra otras formas de leucemia y encontraron que cinco tambi\u00e9n eran efectivos para matar las c\u00e9lulas de la leucemia linfobl\u00e1stica aguda (LLA) y las c\u00e9lulas de la leucemia miel\u00f3gena cr\u00f3nica (LMC). Los estudios de control encontraron que todos los medicamentos inductores de mitofagia causaron mucho menos da\u00f1o a las c\u00e9lulas sanas.<\/p>\n\n\n\n
En sus experimentos finales, los investigadores probaron uno de los compuestos dirigidos a las mitocondrias m\u00e1s efectivos, el PS127E, utilizando una t\u00e9cnica de vanguardia llamada modelo de xenoinjerto derivado del paciente (PDX). En PDX, tambi\u00e9n conocido como “ensayo cl\u00ednico en ratones”, se implantan en ratones c\u00e9lulas cancerosas de un paciente con leucemia. Una vez que las c\u00e9lulas crecen, el rat\u00f3n se expone a un f\u00e1rmaco o combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos como una prueba m\u00e1s cercana que las c\u00e9lulas del efecto del tratamiento. Las pruebas de PDX en un compuesto, PS127E, mostraron que era efectivo para matar c\u00e9lulas de AML en ratones.<\/p>\n\n\n\n
“Aunque esto es muy prometedor, todav\u00eda estamos lejos de tener un nuevo tratamiento que podamos usar en la cl\u00ednica”, dijo Kirienko. “Todav\u00eda tenemos mucho por descubrir. Por ejemplo, necesitamos comprender mejor c\u00f3mo funcionan los medicamentos en las c\u00e9lulas. Necesitamos refinar la dosis que creemos que ser\u00eda la mejor, y quiz\u00e1s lo m\u00e1s importante, necesitamos probar en una amplia variedad de C\u00e1nceres de LMA. La LMA tiene muchas variaciones, y necesitamos saber qu\u00e9 pacientes tienen m\u00e1s probabilidades de beneficiarse de este tratamiento y cu\u00e1les no. Solo despu\u00e9s de que hayamos hecho ese trabajo, que puede llevar algunos a\u00f1os, podremos para comenzar a probar en humanos”.<\/p>\n\n\n\n