Una mutaci\u00f3n en una prote\u00edna peque\u00f1a reci\u00e9n descubierta est\u00e1 conectada a un aumento significativo en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, expandiendo los objetivos gen\u00e9ticos conocidos para la enfermedad y presentando una nueva v\u00eda potencial para el tratamiento, seg\u00fan un nuevo estudio de la Universidad del Sur de California (USC). La prote\u00edna, llamada shmoose, es una peque\u00f1a “microprote\u00edna” codificada por un gen reci\u00e9n descubierto dentro de las mitocondrias productoras de energ\u00eda de la c\u00e9lula. Una mutaci\u00f3n dentro de este gen inactiva parcialmente la microprote\u00edna Shmoose y se asocia con un riesgo 20-50% mayor para la enfermedad de Alzheimer en cuatro cohortes diferentes. Seg\u00fan los investigadores, casi una cuarta parte de las personas de ascendencia europea tienen la versi\u00f3n mutada de la prote\u00edna. La investigaci\u00f3n aparece el mi\u00e9rcoles 21 de septiembre en la revista Molecular Psychiatry.<\/p>\n\n\n\n
Los investigadores dicen que tanto el riesgo sustancial como la alta prevalencia de esta mutaci\u00f3n previamente no identificada lo diferencian de otras prote\u00ednas involucradas en la enfermedad de Alzheimer. Adem\u00e1s de APOE4, el factor de riesgo gen\u00e9tico m\u00e1s potente conocido para la enfermedad, solo se ha identificado un n\u00famero limitado de otras mutaciones gen\u00e9ticas y estos solo un riesgo ligeramente mayor en menos del 10%. Adem\u00e1s, debido a que la microprote\u00edna es aproximadamente del tama\u00f1o del p\u00e9ptido de insulina, se puede administrar f\u00e1cilmente, lo que aumenta su potencial terap\u00e9utico.<\/p>\n\n\n\n
“Este descubrimiento abre nuevas direcciones emocionantes para desarrollar terapias basadas en medicina de precisi\u00f3n para la enfermedad de Alzheimer, centr\u00e1ndose en shmoose como \u00e1rea objetivo”, dijo Pinchas Cohen, profesor de gerontolog\u00eda, medicina y ciencias biol\u00f3gicas y autor principal del estudio. “La administraci\u00f3n de an\u00e1logos de Shmoose en individuos que llevan la mutaci\u00f3n y producen la prote\u00edna mutante puede demostrar tener un beneficio en las enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades del envejecimiento”.<\/p>\n\n\n\n
Brendan Miller, Ph.D. graduado de neurociencia y el primer autor del estudio, utiliz\u00f3 t\u00e9cnicas de big data para identificar variaciones gen\u00e9ticas en el ADN mitocondrial asociado con el riesgo de enfermedad. Despu\u00e9s de los an\u00e1lisis revel\u00f3 que una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica aument\u00f3 el riesgo de enfermedad de Alzheimer, la atrofia cerebral y el metabolismo energ\u00e9tico, Miller y sus colegas descubrieron que el gen mutado codificaba la microprote\u00edna Shmoose y comenzaron a estudiar sus formas mutadas y predeterminadas. Los investigadores declararon que Shmoose es la primera microprote\u00edna codificada por ADN mitocondrial que se ha detectado utilizando tanto anticuerpos como espectrometr\u00eda de masas.<\/p>\n\n\n\n
La microprote\u00edna parece modificar la se\u00f1alizaci\u00f3n de energ\u00eda y el metabolismo en el sistema nervioso central. Se encontr\u00f3 en las mitocondrias de las neuronas y sus niveles en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo correlacionado con los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Una variedad de cultivo celular y experimentos con animales mostraron que la Shmoose altera el metabolismo energ\u00e9tico en el cerebro en parte al habitar una parte crucial de las mitocondrias, la membrana mitocondrial interna.<\/p>\n\n\n\n
Un campo de estudio emergente<\/strong><\/p>\n\n\n\n Miller dijo que los hallazgos destacan la importancia del campo relativamente nuevo de las microprote\u00ednas. Durante d\u00e9cadas, los cient\u00edficos han estudiado la biolog\u00eda principalmente al considerar un conjunto de 20,000 grandes genes codificadores de prote\u00ednas. Sin embargo, la nueva tecnolog\u00eda ha destacado cientos de miles de genes potenciales que codifican microprote\u00ednas m\u00e1s peque\u00f1as.<\/p>\n\n\n\n “El campo de las microprote\u00ednas sigue siendo tan nuevo”, dijo Miller. “Todav\u00eda no sabemos cu\u00e1ntos genes de microprote\u00ednas son incluso funcionales, y el costo de estudiar una microprote\u00edna potencial una por una de una lista de miles es demasiado costoso e ineficiente. El enfoque de mis colegas y yo sol\u00eda detectar que Shmoose muestra el poder de integrar datos gen\u00e9ticos grandes con t\u00e9cnicas moleculares y bioqu\u00edmicas para descubrir microprote\u00ednas funcionales “.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores de la USC Leonard Davis son l\u00edderes en el estudio de microprote\u00ednas, especialmente las codificadas dentro del genoma mitocondrial. En 2003, Cohen y sus colegas fueron uno de los tres equipos de investigaci\u00f3n en descubrir independientemente la prote\u00edna humanina, que parece tener efectos protectores para la salud en el Alzheimer, la aterosclerosis y la diabetes. En los \u00faltimos a\u00f1os, el Laboratorio Cohen descubri\u00f3 varias otras microprote\u00ednas mitocondriales, incluidos peque\u00f1os p\u00e9ptidos similares a humanina, o SHLP, y una microprote\u00edna llamada MOTS-C, un p\u00e9ptido mim\u00e9tico de ejercicio que ha ingresado ensayos cl\u00ednicos por obesidad y h\u00edgado graso.<\/p>\n\n\n\n