<\/strong>Los inmunomoduladores funcionan cambiando la actividad de se\u00f1alizaci\u00f3n de las v\u00edas inmunes innatas dentro del cuerpo. En particular, la v\u00eda NF-\u03baB desempe\u00f1a un papel en la inflamaci\u00f3n y la activaci\u00f3n inmune, mientras que la v\u00eda IRF es esencial en la respuesta antiviral.<\/p>\n\n\n\n
A principios de este a\u00f1o, el equipo de PME llev\u00f3 a cabo una evaluaci\u00f3n de alto rendimiento que analiz\u00f3 40.000 combinaciones de mol\u00e9culas para ver si alguna afectaba estas v\u00edas. Luego probaron los mejores candidatos y descubrieron que cuando esas mol\u00e9culas se agregaban a los adyuvantes (ingredientes que ayudan a estimular la respuesta inmune en las vacunas), las mol\u00e9culas aumentaban la respuesta de anticuerpos y reduc\u00edan la inflamaci\u00f3n. Para encontrar m\u00e1s candidatos, el equipo utiliz\u00f3 estos resultados combinados con una biblioteca de casi 140.000 mol\u00e9culas peque\u00f1as disponibles comercialmente para guiar un proceso experimental y computacional iterativo.<\/p>\n\n\n\n
El estudiante de posgrado Yifeng (Oliver) Tang utiliz\u00f3 una t\u00e9cnica de aprendizaje autom\u00e1tico llamada aprendizaje activo, que combina exploraci\u00f3n y explotaci\u00f3n para navegar de manera eficiente en la detecci\u00f3n experimental a trav\u00e9s del espacio molecular. Este enfoque aprende de los datos recopilados previamente y encuentra posibles mol\u00e9culas de alto rendimiento para probarlas experimentalmente, al tiempo que se\u00f1ala \u00e1reas que han sido poco exploradas y que pueden contener algunos candidatos valiosos. El proceso fue iterativo; el modelo se\u00f1al\u00f3 posibles buenos candidatos o \u00e1reas en las que necesitaba m\u00e1s informaci\u00f3n, y el equipo realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de alto rendimiento de esas mol\u00e9culas y luego volvi\u00f3 a introducir los datos en el algoritmo de aprendizaje activo.<\/p>\n\n\n\n Mol\u00e9culas que superan al resto Una mol\u00e9cula indujo un aumento triple de la producci\u00f3n de IFN-\u03b2 cuando se administr\u00f3 con lo que se llama un agonista STING (estimulador de genes de interfer\u00f3n). Los agonistas de STING promueven respuestas inmunes m\u00e1s fuertes dentro de los tumores y son un tratamiento prometedor para el c\u00e1ncer.<\/p>\n\n\n\n “El desaf\u00edo con STING ha sido que no se puede obtener suficiente actividad inmune en el tumor, o la actividad est\u00e1 fuera del objetivo”, dijo Esser-Kahn. “La mol\u00e9cula que encontramos super\u00f3 a las mejores mol\u00e9culas publicadas en un 20%”.<\/p>\n\n\n\n Tambi\u00e9n encontraron varios “generalistas”: inmunomoduladores capaces de modificar v\u00edas cuando se administran conjuntamente con agonistas, sustancias qu\u00edmicas que activan los receptores celulares para producir una respuesta biol\u00f3gica. En \u00faltima instancia, estas peque\u00f1as mol\u00e9culas podr\u00edan usarse en vacunas de manera m\u00e1s amplia.<\/p>\n\n\n\n “Estos generalistas podr\u00edan ser buenos para todas las vacunas y, por lo tanto, podr\u00edan ser m\u00e1s f\u00e1ciles de llevar al mercado”, afirm\u00f3 Ferguson. “Es muy emocionante que una mol\u00e9cula pueda desempe\u00f1ar un papel multifac\u00e9tico”.<\/p>\n\n\n\n Para comprender mejor las mol\u00e9culas encontradas mediante el aprendizaje autom\u00e1tico, el equipo tambi\u00e9n identific\u00f3 caracter\u00edsticas qu\u00edmicas comunes de las mol\u00e9culas que promov\u00edan comportamientos deseables. “Eso nos permite centrarnos en mol\u00e9culas que tienen estas caracter\u00edsticas, o dise\u00f1ar racionalmente nuevas mol\u00e9culas con estos grupos qu\u00edmicos”, dijo Ferguson.<\/p>\n\n\n\n El equipo espera continuar este proceso para buscar m\u00e1s mol\u00e9culas y espera que otros en el campo compartan conjuntos de datos para que la b\u00fasqueda sea a\u00fan m\u00e1s fruct\u00edfera. Esperan detectar mol\u00e9culas para detectar una actividad inmune m\u00e1s espec\u00edfica, como activar ciertas c\u00e9lulas T, o encontrar una combinaci\u00f3n de mol\u00e9culas que les brinde un mejor control de la respuesta inmune.<\/p>\n\n\n\n “En \u00faltima instancia, queremos encontrar mol\u00e9culas que puedan tratar enfermedades”, dijo Esser-Kahn.<\/p>\n\n\n\n Un equipo de la Escuela Pritzker de Ingenier\u00eda Molecular (PME) de la Universidad de Chicago abord\u00f3 el problema utilizando el aprendizaje autom\u00e1tico para guiar la detecci\u00f3n experimental de alto rendimiento de este vasto espacio de b\u00fasqueda.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/einsteresante.com\/wp-content\/uploads\/2023\/11\/image-40.png\")
<\/strong>Despu\u00e9s de cuatro ciclos (y, en \u00faltima instancia, tomando muestras de solo alrededor del 2% de la biblioteca), el equipo encontr\u00f3 mol\u00e9culas peque\u00f1as de alto rendimiento que nunca antes se hab\u00edan encontrado. Estos candidatos de alto rendimiento mejoraron la actividad de NF-\u03baB en un 110%, elevaron la actividad de IRF en un 83 % y suprimieron la actividad de NF-\u03baB en un 128%.<\/p>\n\n\n\n