Los investigadores han demostrado en ratones que los anticuerpos de dise\u00f1o pueden frenar el crecimiento de tumores al atacar a dos de los delincuentes m\u00e1s infames del c\u00e1ncer: las prote\u00ednas RAS y p53, que est\u00e1n mutadas en muchos tumores pero que han desafiado en gran medida los esfuerzos de desarrollo de f\u00e1rmacos. Si su promesa se mantiene en los ensayos cl\u00ednicos, estos medicamentos podr\u00edan hacer posible liberar el sistema inmunol\u00f3gico del cuerpo contra los c\u00e1nceres dif\u00edciles de tratar, incluidos el de p\u00e1ncreas y los de ovario.<\/p>\n\n\n\n
“Es emocionante”, dice el inmun\u00f3logo Jon Weidanz de la Universidad de Texas, Arlington, quien cofund\u00f3 una empresa que trabaja en inmunoterapias similares, llamadas anticuerpos biespec\u00edficos. Los nuevos medicamentos pueden bloquear algunos fragmentos de p53 o RAS que sobresalen de la superficie de una c\u00e9lula tumoral y luego activar las c\u00e9lulas inmunes para atacarlas. \u201cLas terapias tienen el potencial de funcionar cuando hay una cantidad realmente baja del objetivo en las c\u00e9lulas. Eso es muy importante\u201d, dice Weidanz, quien escribi\u00f3 un comentario que acompa\u00f1a a los art\u00edculos.<\/p>\n\n\n\n
El P53 es un supresor de tumores y la prote\u00edna intacta ayuda a las c\u00e9lulas sanas a reparar el ADN o a autodestruirse si no se puede reparar el da\u00f1o. Cuando p53 est\u00e1 desactivado en los tumores, pueden crecer sin control. Pero atacar p53 con medicamentos es dif\u00edcil, porque restaurar su actividad es mucho m\u00e1s dif\u00edcil que inhibir su actividad o apagar su producci\u00f3n, estrategias de medicamentos m\u00e1s t\u00edpicas contra las prote\u00ednas que se comportan mal.<\/p>\n\n\n\n
RAS, que env\u00eda se\u00f1ales a las c\u00e9lulas para que crezcan sin control cuando mutan, ha sido dif\u00edcil de atacar con inhibidores debido a su forma suave y la falta de sitios de uni\u00f3n obvios.<\/p>\n\n\n\n
Y ambas prote\u00ednas funcionan dentro de las c\u00e9lulas, lo que las hace dif\u00edciles de combatir con anticuerpos dise\u00f1ados, versiones de las prote\u00ednas en forma de Y que utiliza nuestro sistema inmunol\u00f3gico para marcar a los invasores extra\u00f1os para su destrucci\u00f3n. Los anticuerpos no pueden ingresar f\u00e1cilmente dentro de las c\u00e9lulas, por lo que los medicamentos basados \u200b\u200ben ellos funcionan mejor contra las prote\u00ednas cancerosas que sobresalen de la superficie de una c\u00e9lula tumoral.<\/p>\n\n\n\n
Pero a pesar de que RAS y p53 permanecen dentro de las c\u00e9lulas tumorales, la superficie de la c\u00e9lula tiene rastros de ellos, fragmentos que pueden ser detectados por el sistema inmunol\u00f3gico. Para apuntar a estos fragmentos de p53 mutante y RAS, conocidos como neoant\u00edgenos, el laboratorio del genetista del c\u00e1ncer Bert Vogelstein en la Universidad Johns Hopkins recurri\u00f3 a anticuerpos biespec\u00edficos. Los anticuerpos est\u00e1ndar tienen dos brazos id\u00e9nticos, pero los biespec\u00edficos est\u00e1n dise\u00f1ados para tener un brazo que se une a los soldados inmunes llamados c\u00e9lulas T y otro que se une a una prote\u00edna de la superficie de la c\u00e9lula cancerosa, uniendo las c\u00e9lulas y activando la c\u00e9lula inmunitaria para atacar a su nueva pareja cancerosa. .<\/p>\n\n\n\n
El desaf\u00edo fue que los fragmentos de p53 mutante y RAS a los que un anticuerpo podr\u00eda dirigirse son extremadamente escasos en las c\u00e9lulas tumorales: menos de 10 copias por c\u00e9lula, encontraron los investigadores. Descubrir un anticuerpo biespec\u00edfico que se uniera a ellos, pero no a las c\u00e9lulas sanas, llev\u00f3 a las estudiantes de posgrado de Hopkins Emily Hsiue y Jacqueline Douglass y su equipo m\u00e1s de 5 a\u00f1os. Primero, probaron una biblioteca de fragmentos de anticuerpos para encontrar aquellos que se pegaban a los neoant\u00edgenos p53 y RAS. A continuaci\u00f3n, convirtieron estos fragmentos en diferentes dise\u00f1os de anticuerpos biespec\u00edficos y probaron cu\u00e1les eran los mejores para persuadir a las c\u00e9lulas T para que mataran las c\u00e9lulas cancerosas en una placa. La estrategia fue “ensayo y error informados”, dice el bi\u00f3logo molecular Shibin Zhou de Hopkins, quien codirigi\u00f3 el trabajo.<\/p>\n\n\n\n
Al final, el equipo ide\u00f3 un “diacuerpo” dirigido a p53, un anticuerpo compacto de dos brazos que carece del tallo de un anticuerpo t\u00edpico en forma de Y. En ratones con c\u00e9lulas tumorales que llevan una mutaci\u00f3n espec\u00edfica en el gen p53, este biespec\u00edfico fren\u00f3 dr\u00e1sticamente el crecimiento del tumor, informan los investigadores en Science. Dos diacuerpos de RAS separados funcionaron bien en l\u00edneas de c\u00e9lulas cultivadas con dos mutaciones diferentes que promueven el c\u00e1ncer y ralentizaron modestamente el crecimiento de tumores en ratones, escribe el equipo hoy en Science Immunology. En un tercer estudio dirigido por el investigador Suman Paul, el mismo tipo de anticuerpo de doble objetivo reducido tambi\u00e9n funcion\u00f3 en ratones contra un tipo de leucemia que involucra a las c\u00e9lulas T, informan en Science Translational Medicine. Su objetivo era otro tipo de c\u00e1ncer dif\u00edcil de administrar.<\/p>\n\n\n\n
Los estudios vienen con salvedades. Para tratar a los pacientes, los investigadores tendr\u00edan que desarrollar un panel de anticuerpos biespec\u00edficos adaptados tanto a las prote\u00ednas inmunes de una persona como a las mutaciones gen\u00e9ticas particulares de p53 o RAS en su tumor. La leucemia biespec\u00edfica tambi\u00e9n tendr\u00eda que coincidir con el c\u00e1ncer de c\u00e9lulas T de un paciente. Debido a que carecen del tallo Y de los anticuerpos normales, los diacuerpos desaparecen m\u00e1s r\u00e1pido del torrente sangu\u00edneo, por lo que tendr\u00edan que infundirse continuamente durante semanas con una bomba transportada por el paciente. “Hay muchos caminos por recorrer por muchas razones”, dice Vogelstein, quien describe el trabajo hoy en la reuni\u00f3n en l\u00ednea Avances en biolog\u00eda y tecnolog\u00eda del genoma<\/em>.<\/p>\n\n\n\n A\u00fan as\u00ed, los investigadores externos est\u00e1n entusiasmados. Aunque otros grupos tambi\u00e9n est\u00e1n trabajando en anticuerpos biespec\u00edficos que se dirigen a las prote\u00ednas del c\u00e1ncer intracelular, “este parece ser uno de los primeros agentes dirigidos al mutante P53, un supresor de tumores cr\u00edtico”, dice el m\u00e9dico-cient\u00edfico David Scheinberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, quien consultas para empresas biotecnol\u00f3gicas que trabajan en esta \u00e1rea (Hopkins ha presentado solicitudes de patente relacionadas con los tratamientos).<\/p>\n\n\n\n Y aunque los investigadores est\u00e1n progresando en el desarrollo de otros medicamentos para los c\u00e1nceres RAS, esos medicamentos no incorporan al sistema inmunol\u00f3gico y probablemente dejar\u00e1n de funcionar dentro de 1 a\u00f1o a medida que los tumores se vuelvan resistentes, predice Weidanz. Los anticuerpos biespec\u00edficos, que pueden generar una amplia respuesta inmunitaria, ofrecen “el potencial para una guerra a mayor escala que, con suerte, el sistema inmunol\u00f3gico podr\u00eda ganar”.<\/p>\n\n\n\n