Sabemos que heredar dos copias de una variante gen\u00e9tica espec\u00edfica, llamada apolipoprote\u00edna E4 (APOE4), aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el futuro. Ahora, un nuevo estudio ha descubierto que es casi seguro que las personas con dos copias de APOE4 desarrollar\u00e1n Alzheimer si viven lo suficiente. Los hallazgos sugieren que dos copias no son s\u00f3lo un factor de riesgo sino una causa subyacente de la enfermedad, lo que significa que podr\u00eda considerarse una forma gen\u00e9tica distinta de Alzheimer. En un an\u00e1lisis de m\u00e1s de 13.000 personas, investigadores de Espa\u00f1a y Estados Unidos descubrieron que el 95% de las personas mayores de 65 a\u00f1os con dos copias de APOE4 ten\u00edan marcadores biol\u00f3gicos en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo t\u00edpicos de una forma gen\u00e9tica de Alzheimer.<\/p>\n\n\n\n
“Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no s\u00f3lo aumenta el riesgo, sino que tambi\u00e9n anticipa la aparici\u00f3n del Alzheimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas espec\u00edficas”, afirma el neur\u00f3logo Alberto Lle\u00f3 del Instituto de Investigaci\u00f3n Sant Pau de Barcelona, un coautor principal del estudio.<\/p>\n\n\n\n
Se sabe que las mutaciones en otros tres genes causan la enfermedad de Alzheimer autos\u00f3mica dominante (ADAD) de aparici\u00f3n temprana. Se cree que una copia adicional de uno de estos genes, APP, desempe\u00f1a un papel en el desarrollo del Alzheimer en m\u00e1s de la mitad de las personas con s\u00edndrome de Down.<\/p>\n\n\n\n
Pero estos casos hereditarios de aparici\u00f3n temprana son raros. La mayor\u00eda de los casos de Alzheimer ocurren espor\u00e1dicamente en etapas posteriores de la vida sin una causa gen\u00e9tica conocida. El gen APOE, en particular la variante APOE4, es un factor de riesgo conocido para la enfermedad de Alzheimer de aparici\u00f3n tard\u00eda.<\/p>\n\n\n\n
La forma consistente en que progresan las formas hereditarias de inicio temprano del Alzheimer ha arrojado algo de luz sobre c\u00f3mo podr\u00edan desarrollarse las versiones tard\u00edas de la enfermedad. Lle\u00f3 y sus colegas quer\u00edan comparar estos cambios con personas con copias de APOE4.<\/p>\n\n\n\n
Analizaron muestras de cerebro postmortem de 3.297 donantes en el Centro Nacional de Coordinaci\u00f3n del Alzheimer, as\u00ed como esc\u00e1neres cerebrales y datos de biomarcadores de 10.039 pacientes en cinco cohortes cl\u00ednicas. Los datos post mortem incluyeron a 273 personas con dos copias de APOE4 y las cohortes cl\u00ednicas incluyeron a 519.<\/p>\n\n\n\n
La mayor\u00eda de los estudios agrupan a todas las personas con una o dos copias de APOE4, pero el an\u00e1lisis encontr\u00f3 que aquellos con dos tienen un patr\u00f3n de cambios de biomarcadores similares a los del ADAD y el s\u00edndrome de Down, en lugar de los observados en personas con una copia de APOE4. Las personas con dos copias tambi\u00e9n muestran cambios espec\u00edficos en el tama\u00f1o de las regiones del cerebro asociadas con la memoria, lo que podr\u00eda afectar la forma en la que se presenta el Alzheimer.<\/p>\n\n\n\n
A partir de los 55 a\u00f1os, la mayor\u00eda de las personas con dos copias de APOE4 ten\u00edan niveles m\u00e1s altos de biomarcadores de Alzheimer que aquellos con dos copias de una variante de APOE diferente y menos riesgosa, llamada APOE3. Cuando aquellos con dos copias de APOE4 ten\u00edan 65 a\u00f1os, casi todos ten\u00edan niveles anormales de amiloide en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo.<\/p>\n\n\n\n
En la enfermedad de Alzheimer, el beta-amiloide y la tau, ambas prote\u00ednas esenciales para la funci\u00f3n cerebral, se vuelven t\u00f3xicas y se agrupan. Las placas amiloides forman grupos en el exterior de las neuronas y los ovillos de tau las da\u00f1an desde el interior.<\/p>\n\n\n\n
“Este gen se conoce desde hace m\u00e1s de 30 a\u00f1os y se sab\u00eda que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”, afirma el primer autor Juan Fortea, neur\u00f3logo del Instituto de Investigaci\u00f3n de Sant Pau.<\/p>\n\n\n\n
“Pero ahora sabemos que pr\u00e1cticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biolog\u00eda del Alzheimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3% de la poblaci\u00f3n”.<\/p>\n\n\n\n
Tambi\u00e9n descubrieron que los homocigotos APOE4 comienzan a experimentar s\u00edntomas aproximadamente a los 65 a\u00f1os, unos diez a\u00f1os antes que aquellos que portan otras variantes del gen APOE.<\/p>\n\n\n\n
“Los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para realizar intervenciones preventivas”, dice el bi\u00f3logo molecular V\u00edctor Montal, coautor principal que trabajaba en el Instituto de Investigaci\u00f3n de Sant Pau en el momento del estudio.<\/p>\n\n\n\n
Los investigadores ahora consideran el Alzheimer como una condici\u00f3n biol\u00f3gica que puede diagnosticarse mediante la b\u00fasqueda de biomarcadores, incluso si no hay s\u00edntomas cl\u00ednicos. Si bien no existen tratamientos para la etapa presintom\u00e1tica de la enfermedad, esta nueva informaci\u00f3n podr\u00eda ayudar a los cient\u00edficos a desarrollar algunos.<\/p>\n\n\n\n
La mayor\u00eda de los pacientes eran de ascendencia europea, por lo que se necesita m\u00e1s investigaci\u00f3n en poblaciones diversas. Si la homocigosidad APOE4 se reclasifica como una forma gen\u00e9tica de la enfermedad de Alzheimer, podr\u00eda cambiar la forma en que se dise\u00f1an los ensayos cl\u00ednicos, y millones de personas s\u00f3lo en los EE. UU. podr\u00edan ser diagnosticadas con Alzheimer antes de que muestren signos de deterioro cognitivo.<\/p>\n\n\n\n
“El estudio concluye que los homocigotos APOE4 representan una forma gen\u00e9tica de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere la necesidad de estrategias de prevenci\u00f3n, ensayos cl\u00ednicos y tratamientos individualizados”, escriben los autores.<\/p>\n\n\n\n
La investigaci\u00f3n ha sido publicada en Nature Medicine<\/a>.<\/p>\n\n\n\n