Hace unas dos d\u00e9cadas, la empresa farmac\u00e9utica Novozymes, con sede en Dinamarca, descubri\u00f3 un p\u00e9ptido antimicrobiano (una cadena corta de amino\u00e1cidos) capaz de atacar las bacterias que causan enfermedades. No se parec\u00eda a ning\u00fan antibi\u00f3tico existente.<\/p>\n\n\n\n
Si bien la mayor\u00eda de los antibi\u00f3ticos pept\u00eddicos act\u00faan dirigi\u00e9ndose a las membranas bacterianas de una manera no espec\u00edfica, la plectasina de Novozymes se dirige espec\u00edficamente a un l\u00edpido raro llamado “l\u00edpido II” en la membrana plasm\u00e1tica. Sin embargo, los detalles moleculares de la acci\u00f3n de la plectasina siguieron siendo un misterio durante a\u00f1os debido a limitaciones t\u00e9cnicas. Finalmente, un nuevo estudio revela el mecanismo \u00fanico que emplea la plectasina para matar bacterias.<\/p>\n\n\n\n
“Al ensamblarse en estructuras grandes, la plectasina se adhiere a su objetivo en la superficie de la c\u00e9lula bacteriana de manera comparable a c\u00f3mo ambos lados del velcro forman un enlace”, se\u00f1alan los autores del estudio.<\/p>\n\n\n\n
Los autores del estudio sugieren que estos hallazgos podr\u00edan conducir al desarrollo de antibi\u00f3ticos que funcionen eficazmente contra las bacterias resistentes a los antibi\u00f3ticos, que representan una amenaza creciente y preocupante.<\/p>\n\n\n\n
Decodificando la trampa de velcro de la plectasina Para comprender su mecanismo molecular en detalle, los autores del estudio utilizaron m\u00e9todos modernos como la microscop\u00eda de fuerza at\u00f3mica de alta velocidad (HS-AFM) y la resonancia magn\u00e9tica nuclear (RMN) de estado s\u00f3lido. Estas t\u00e9cnicas permitieron a los cient\u00edficos visualizar y estudiar la estructura de la plectasina a nivel molecular y at\u00f3mico.<\/p>\n\n\n\n Las bacterias grampositivas est\u00e1n rodeadas por una gruesa pared de peptidoglicano que es esencial para su supervivencia. Seg\u00fan los autores del estudio, la plectasina bloquea la bios\u00edntesis de peptidoglicano dirigi\u00e9ndose al componente b\u00e1sico del l\u00edpido II con la ayuda de iones de calcio.<\/p>\n\n\n\n Una vez que el l\u00edpido II no est\u00e1 disponible, las bacterias no pueden producir m\u00e1s peptidoglicano y eventualmente mueren. M\u00e1s detalladamente, el secuestro del l\u00edpido II en la pared celular de las bacterias est\u00e1 respaldado por iones de calcio. Estos iones cargados positivamente se unen de manera muy espec\u00edfica a una bolsa poco profunda y cargada negativamente en la plectasina. La forma en que se unen las mol\u00e9culas hace que la plectasina forme una estructura llamada alfombra supramolecular.<\/p>\n\n\n\n \u201cLa uni\u00f3n del calcio cambia alost\u00e9ricamente la estructura global de la plectasina, lo que mejora la uni\u00f3n al objetivo y, lo m\u00e1s importante, tambi\u00e9n la actividad letal de la plectasina. Adem\u00e1s, la uni\u00f3n del calcio tambi\u00e9n fomenta la formaci\u00f3n de una alfombra supramolecular altamente ordenada de mol\u00e9culas de plectasina\u201d, dijo a ZME Science el Dr. Markus Weingarth, uno de los autores del estudio y profesor asociado de la Universidad de Utrecht.<\/p>\n\n\n\n Esta “alfombra” funciona como velcro, atrapando mol\u00e9culas de l\u00edpido II. El velcro tiene un sistema de enclavamiento de gancho y bucle. Un lado tiene muchos ganchos peque\u00f1os y el otro tiene muchos bucles. Si solo uno de esos bucles se libera de su gancho, el resto del velcro a\u00fan permanece bien sujeto.<\/p>\n\n\n\n De manera similar, las bacterias atrapadas en la alfombra supramolecular est\u00e1n unidas como bucles a numerosos ganchos microsc\u00f3picos. Incluso si una de las mol\u00e9culas del L\u00edpido II se libera de la uni\u00f3n, las bacterias permanecen atrapadas ya que otras mol\u00e9culas todav\u00eda est\u00e1n unidas. Al final, el pat\u00f3geno sucumbe a la muerte.<\/p>\n\n\n\n La plectasina sigue siendo un misterio \u201cOdio decirlo, pero incluso despu\u00e9s de ocho a\u00f1os de arduo trabajo, no entendemos completamente el mecanismo a nivel molecular. Por ejemplo, no sabemos exactamente c\u00f3mo se oligomeriza la plectasina o c\u00f3mo el calcio impulsa la oligomerizaci\u00f3n. Esto requerir\u00eda m\u00e9todos de RMN de estado s\u00f3lido m\u00e1s sofisticados\u201d. Dijo Weingarth.<\/p>\n\n\n\n La oligomerizaci\u00f3n se refiere al proceso mediante el cual unas pocas unidades monom\u00e9ricas (unidades moleculares m\u00e1s peque\u00f1as) se unen para formar una mol\u00e9cula m\u00e1s grande llamada olig\u00f3mero. Los autores del estudio tampoco confirmaron si la plectasina es eficaz como f\u00e1rmaco contra bacterias resistentes a los antimicrobianos. Sin embargo, creen que es un candidato cl\u00ednico convincente ya que cumple varios criterios importantes. Tiene alta estabilidad en suero, bajos niveles de toxicidad, bajas tasas de resistencia y muestra buena eficacia en modelos animales.<\/p>\n\n\n\n Lo que es m\u00e1s interesante es que han encontrado la acci\u00f3n supramolecular de la plectasina tambi\u00e9n en otros antibi\u00f3ticos. Por ejemplo, descubrieron recientemente que dos antibi\u00f3ticos, la teixobactina y la clovibactina, tambi\u00e9n atacan al l\u00edpido II formando estructuras supramoleculares.<\/p>\n\n\n\n \u201cObservamos evidencia de alg\u00fan tipo de acci\u00f3n supramolecular. Si bien esto requiere m\u00e1s reflexi\u00f3n e investigaci\u00f3n, parece que los mecanismos supramoleculares est\u00e1n muy extendidos entre los f\u00e1rmacos que se unen al l\u00edpido II. Para m\u00ed, este es el hallazgo m\u00e1s importante de nuestro art\u00edculo\u201d, dijo Weingarth a ZME Science.<\/p>\n\n\n\n Estos hallazgos indican que en el futuro podremos presenciar el surgimiento de no uno sino muchos antibi\u00f3ticos que puedan combatir la resistencia a los antimicrobianos.<\/p>\n\n\n\n El estudio se publica en la revista Nature Microbiology<\/a>.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>La plectasina es producida naturalmente por el hongo de la copa negra (Pseudoplectania nigrella<\/em>). Es un “p\u00e9ptido de defensa del hu\u00e9sped” que protege al hongo contra bacterias pat\u00f3genas grampositivas.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>Si bien los investigadores han decodificado con \u00e9xito la acci\u00f3n molecular de la plectasina contra las bacterias, a\u00fan quedan algunas preguntas por responder.<\/p>\n\n\n\n