En estudios con ratones gen\u00e9ticamente modificados, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han identificado un objetivo biol\u00f3gico potencialmente nuevo que involucra Aplp1, una prote\u00edna de la superficie celular que impulsa la propagaci\u00f3n de la alfa-sinucle\u00edna que causa la enfermedad de Parkinson. Los hallazgos, publicados el 31 de mayo en Nature Communications, revelan c\u00f3mo Aplp1 se conecta con Lag3, otro receptor de la superficie celular, en una parte clave de un proceso que ayuda a propagar prote\u00ednas alfa-sinucle\u00edna da\u00f1inas a las c\u00e9lulas cerebrales. Esas acumulaciones de prote\u00ednas son caracter\u00edsticas de la enfermedad de Parkinson. En particular, dicen los investigadores, Lag3 ya es el objetivo de una combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos contra el c\u00e1ncer aprobado por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en ingl\u00e9s) que utiliza anticuerpos para “ense\u00f1ar” al sistema inmunol\u00f3gico humano qu\u00e9 buscar y destruir.<\/p>\n\n\n\n
“Ahora que sabemos c\u00f3mo interact\u00faan Aplp1 y Lag3, tenemos una nueva forma de comprender c\u00f3mo la alfa-sinucle\u00edna contribuye a la progresi\u00f3n de la enfermedad de Parkinson”, dice Xiaobo Mao, Ph.D., profesor asociado de neurolog\u00eda en Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro del Instituto de Ingenier\u00eda Celular.<\/p>\n\n\n\n
“Nuestros hallazgos tambi\u00e9n sugieren que abordar esta interacci\u00f3n con f\u00e1rmacos podr\u00eda ralentizar significativamente la progresi\u00f3n de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas”.<\/p>\n\n\n\n
Mao codirigi\u00f3 la investigaci\u00f3n junto con Ted Dawson, M.D., Ph.D.,, profesor Leonard and Madlyn Abramson de Enfermedades Neurodegenerativas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Instituto Johns Hopkins de Ingenier\u00eda Celular, Valina Dawson, Ph. D. y Hanseok Ko, Ph.D., profesores de neurolog\u00eda de la facultad de medicina y miembros del Instituto de Ingenier\u00eda Celular. Estudios de larga duraci\u00f3n han demostrado que, al agruparse y formar dep\u00f3sitos de prote\u00ednas, las prote\u00ednas alfa-sinucle\u00edna mal plegadas viajan de una c\u00e9lula cerebral a otra, matando a las responsables de producir un neurotransmisor llamado dopamina y provocando que la enfermedad de Parkinson progrese a trav\u00e9s de un tipo de sistema “programado”. “muerte celular que los investigadores de Johns Hopkins han identificado. El proceso, parthanatos (de la palabra griega que significa “muerte”), provoca alteraciones en el movimiento, la regulaci\u00f3n emocional y el pensamiento. El v\u00ednculo de Aplp1 con Lag3 en la superficie de la c\u00e9lula permite que las c\u00e9lulas cerebrales sanas absorban grupos viajeros de alfa-sinucle\u00edna, lo que lleva a la muerte celular, dicen los investigadores.<\/p>\n\n\n\n
En estudios con ratones publicados en 2016 y 2021, el equipo de Mao y Dawson identific\u00f3 el papel de Lag3 en la uni\u00f3n con las prote\u00ednas alfa-sinucle\u00edna, lo que provoca la propagaci\u00f3n de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esos estudios indicaron que otra prote\u00edna era parcialmente responsable de la absorci\u00f3n celular de la alfa-sinucle\u00edna mal plegada.<\/p>\n\n\n\n
“Nuestro trabajo demostr\u00f3 anteriormente que Lag3 no era la \u00fanica prote\u00edna de la superficie celular que ayudaba a las neuronas a absorber la alfa-sinucle\u00edna, por lo que recurrimos a Aplp1 en nuestros experimentos m\u00e1s recientes”, dice Valina Dawson.<\/p>\n\n\n\n
Para determinar si Aplp1 realmente contribuy\u00f3 a la propagaci\u00f3n de prote\u00ednas alfa-sinucle\u00edna da\u00f1inas, los investigadores utilizaron una l\u00ednea de ratones gen\u00e9ticamente modificados que carec\u00edan de Aplp1 o Lag3 o de Aplp1 y Lag3. En ratones sin Aplp1 y Lag3, la absorci\u00f3n celular de la da\u00f1ina prote\u00edna alfa-sinucle\u00edna se redujo en un 90%.<\/p>\n\n\n\n
Despu\u00e9s de inyectar a ratones el anticuerpo Lag3, descubrieron que este f\u00e1rmaco tambi\u00e9n bloquea la interacci\u00f3n de Aplp1 y Lag3, lo que significa que las c\u00e9lulas cerebrales sanas ya no pueden absorber los grupos de alfa-sinucle\u00edna que causan enfermedades. Los investigadores dicen que el anticuerpo Lag3 nivolumab\/relatlimab, un f\u00e1rmaco aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento del c\u00e1ncer, podr\u00eda desempe\u00f1ar un papel en la prevenci\u00f3n de que las c\u00e9lulas absorban la alfa-sinucle\u00edna.<\/p>\n\n\n\n
“El anticuerpo anti-Lag3 logr\u00f3 prevenir una mayor propagaci\u00f3n de semillas de alfa-sinucle\u00edna en los modelos de rat\u00f3n y mostr\u00f3 una mayor eficacia que el agotamiento de Lag3 debido a la estrecha asociaci\u00f3n de Aplp1 con Lag3”, dice Ted Dawson.<\/p>\n\n\n\n
Esta investigaci\u00f3n tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas que no tienen cura, afirma Mao. En la enfermedad de Alzheimer, que se asocia con s\u00edntomas de p\u00e9rdida de memoria, inestabilidad del estado de \u00e1nimo y problemas musculares, las prote\u00ednas tau se plegan mal y se agrupan en las neuronas en niveles altos, empeorando la afecci\u00f3n. En la investigaci\u00f3n sobre el Alzheimer, Mao dice que los cient\u00edficos podr\u00edan intentar atacar a Lag3, que tambi\u00e9n se une a la prote\u00edna tau relacionada con la demencia, con el mismo anticuerpo.<\/p>\n\n\n\n
Tras el \u00e9xito del uso del anticuerpo Lag3 en ratones, Ted Dawson dice que los siguientes pasos ser\u00edan realizar ensayos de anticuerpos anti-Lag3 en ratones con enfermedad de Parkinson y Alzheimer. Los investigadores de Johns Hopkins tambi\u00e9n est\u00e1n investigando c\u00f3mo podr\u00edan evitar que las c\u00e9lulas no saludables liberen alfa-sinucle\u00edna, que causa enfermedades.<\/p>\n\n\n\n