Una de las principales razones por las que ha sido dif\u00edcil desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH es que el virus muta muy r\u00e1pidamente, lo que le permite evadir la respuesta de anticuerpos generada por las vacunas. Hace varios a\u00f1os, investigadores del MIT demostraron que administrar una serie de dosis crecientes de una vacuna contra el VIH durante un per\u00edodo de dos semanas podr\u00eda ayudar a superar una parte de ese desaf\u00edo al generar mayores cantidades de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, un r\u00e9gimen de vacuna multidosis administrado durante un per\u00edodo corto no es pr\u00e1ctico para las campa\u00f1as de vacunaci\u00f3n masiva.<\/p>\n\n\n\n
En un nuevo estudio, los investigadores han descubierto que pueden lograr una respuesta inmune similar con solo dos dosis, administradas con una semana de diferencia. La primera dosis, que es mucho m\u00e1s peque\u00f1a, prepara al sistema inmunol\u00f3gico para responder con m\u00e1s fuerza a la segunda dosis, m\u00e1s grande.<\/p>\n\n\n\n
Este estudio, que se realiz\u00f3 combinando modelos computacionales y experimentos en ratones, utiliz\u00f3 una prote\u00edna de envoltura del VIH como vacuna. Una versi\u00f3n de dosis \u00fanica de esta vacuna est\u00e1 ahora en ensayos cl\u00ednicos, y los investigadores esperan establecer otro grupo de estudio que recibir\u00e1 la vacuna en un esquema de dos dosis.<\/p>\n\n\n\n
“Al unir las ciencias f\u00edsicas y biol\u00f3gicas, arrojamos luz sobre algunas cuestiones inmunol\u00f3gicas b\u00e1sicas que ayudaron a desarrollar este programa de dos dosis para imitar el r\u00e9gimen de dosis m\u00faltiples”, dice Arup Chakraborty, profesor del Instituto John M. Deutch del MIT y miembro del Instituto de Ingenier\u00eda y Ciencia M\u00e9dica del MIT y del Instituto Ragon del MIT, MGH y la Universidad de Harvard.<\/p>\n\n\n\n
Este enfoque tambi\u00e9n puede generalizarse a las vacunas para otras enfermedades, se\u00f1ala Chakraborty. Chakraborty y Darrell Irvine, ex profesor de ingenier\u00eda biol\u00f3gica y ciencia e ingenier\u00eda de materiales del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigaci\u00f3n Integral del C\u00e1ncer, que ahora es profesor de inmunolog\u00eda y microbiolog\u00eda en el Instituto de Investigaci\u00f3n Scripps, son los autores principales del estudio.<\/p>\n\n\n\n
Los resultados de la investigaci\u00f3n se publican en Science Immunology. Los autores principales del art\u00edculo son Sachin Bhagchandani Ph.D. ’23 y Leerang Yang Ph.D. ’24.<\/p>\n\n\n\n
Anticuerpos neutralizantes Una vacuna prometedora que se encuentra actualmente en ensayos cl\u00ednicos consiste en una prote\u00edna del VIH llamada tr\u00edmero de envoltura, junto con una nanopart\u00edcula llamada SMNP. La nanopart\u00edcula, desarrollada por el laboratorio de Irvine, act\u00faa como un adyuvante que ayuda a reclutar una respuesta m\u00e1s fuerte de c\u00e9lulas B a la vacuna.<\/p>\n\n\n\n En los ensayos cl\u00ednicos, esta vacuna y otras vacunas experimentales se han administrado en una sola dosis. Sin embargo, hay cada vez m\u00e1s evidencia de que una serie de dosis es m\u00e1s eficaz para generar anticuerpos ampliamente neutralizantes.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores creen que el r\u00e9gimen de siete dosis funciona bien porque imita lo que sucede cuando el cuerpo se expone a un virus: el sistema inmunol\u00f3gico genera una respuesta fuerte a medida que se acumulan m\u00e1s prote\u00ednas virales, o ant\u00edgenos, en el cuerpo. En el nuevo estudio, el equipo del MIT investig\u00f3 c\u00f3mo se desarrolla esta respuesta y explor\u00f3 si podr\u00edan lograr el mismo efecto utilizando un n\u00famero menor de dosis de la vacuna.<\/p>\n\n\n\n “Administrar siete dosis simplemente no es factible para la vacunaci\u00f3n masiva”, dice Bhagchandani. “Quer\u00edamos identificar algunos de los elementos cr\u00edticos necesarios para el \u00e9xito de esta dosis creciente y explorar si ese conocimiento podr\u00eda permitirnos reducir el n\u00famero de dosis”.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores comenzaron comparando los efectos de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete dosis, todas administradas durante un per\u00edodo de 12 d\u00edas. Inicialmente descubrieron que mientras que tres o m\u00e1s dosis generaban fuertes respuestas de anticuerpos, dos dosis no lo hac\u00edan. Sin embargo, al ajustar los intervalos y las proporciones de las dosis, los investigadores descubrieron que administrar el 20% de la vacuna en la primera dosis y el 80% en una segunda dosis, siete d\u00edas despu\u00e9s, lograba una respuesta tan buena como el programa de siete dosis.<\/p>\n\n\n\n “Estaba claro que comprender los mecanismos detr\u00e1s de este fen\u00f3meno ser\u00eda crucial para la futura traducci\u00f3n cl\u00ednica”, dice Yang. “Aunque la dosis ideal y el momento de administraci\u00f3n pueden diferir para los humanos, los principios mecan\u00edsticos subyacentes probablemente seguir\u00e1n siendo los mismos”.<\/p>\n\n\n\n Utilizando un modelo computacional, los investigadores exploraron lo que estaba sucediendo en cada uno de estos escenarios de dosificaci\u00f3n. Este trabajo mostr\u00f3 que cuando toda la vacuna se administra en una sola dosis, la mayor parte del ant\u00edgeno se corta en fragmentos antes de llegar a los ganglios linf\u00e1ticos. Los ganglios linf\u00e1ticos son donde las c\u00e9lulas B se activan para atacar un ant\u00edgeno en particular, dentro de estructuras conocidas como centros germinales. Cuando solo una peque\u00f1a cantidad del ant\u00edgeno intacto llega a estos centros germinales, las c\u00e9lulas B no pueden generar una respuesta fuerte contra ese ant\u00edgeno.<\/p>\n\n\n\n Sin embargo, surge una cantidad muy peque\u00f1a de c\u00e9lulas B que producen anticuerpos dirigidos al ant\u00edgeno intacto. Por lo tanto, administrar una peque\u00f1a cantidad en la primera dosis no “desperdicia” mucho ant\u00edgeno, sino que permite que se desarrollen algunas c\u00e9lulas B y anticuerpos.<\/p>\n\n\n\n Si se administra una segunda dosis m\u00e1s grande una semana despu\u00e9s, esos anticuerpos se unen al ant\u00edgeno antes de que pueda descomponerse y lo escoltan hasta el ganglio linf\u00e1tico. Esto permite que m\u00e1s c\u00e9lulas B se expongan a ese ant\u00edgeno y, finalmente, da lugar a una gran poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas B que pueden atacarlo.<\/p>\n\n\n\n “Las primeras dosis generan peque\u00f1as cantidades de anticuerpos, y eso es suficiente para unirse a la vacuna de las dosis posteriores, protegerla y dirigirla al ganglio linf\u00e1tico. As\u00ed es como nos dimos cuenta de que no necesitamos administrar siete dosis”, dice Bhagchandani.<\/p>\n\n\n\n “Una peque\u00f1a dosis inicial generar\u00e1 este anticuerpo y luego, cuando se administra la dosis m\u00e1s alta, puede volver a estar protegido porque ese anticuerpo se unir\u00e1 a \u00e9l y lo transportar\u00e1 al ganglio linf\u00e1tico”.<\/p>\n\n\n\n Refuerzo de las c\u00e9lulas T “Reducir la estrategia de ‘dosis creciente’ a dos inyecciones la hace mucho m\u00e1s pr\u00e1ctica para la implementaci\u00f3n cl\u00ednica. Adem\u00e1s, se est\u00e1n desarrollando varias tecnolog\u00edas que podr\u00edan imitar la exposici\u00f3n a dos dosis en una sola inyecci\u00f3n, lo que podr\u00eda resultar ideal para las campa\u00f1as de vacunaci\u00f3n masiva”, dice Irvine.<\/p>\n\n\n\n Los investigadores ahora est\u00e1n estudiando esta estrategia de vacuna en un modelo de primate no humano. Tambi\u00e9n est\u00e1n trabajando en materiales especializados que puedan administrar la segunda dosis durante un per\u00edodo de tiempo prolongado, lo que podr\u00eda mejorar a\u00fan m\u00e1s la respuesta inmune.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>Cada a\u00f1o, el VIH infecta a m\u00e1s de un mill\u00f3n de personas en todo el mundo, y algunas de ellas no tienen acceso a medicamentos antivirales. Una vacuna eficaz podr\u00eda prevenir muchas de esas infecciones.<\/p>\n\n\n\n
<\/strong>Esos ant\u00edgenos pueden permanecer en los centros germinales durante semanas o incluso m\u00e1s tiempo, lo que permite que entren m\u00e1s c\u00e9lulas B y se expongan a ellos, lo que aumenta la probabilidad de que se desarrollen diversos tipos de anticuerpos. Los investigadores tambi\u00e9n descubrieron que el programa de dos dosis induce una respuesta de c\u00e9lulas T m\u00e1s fuerte. La primera dosis activa las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, que promueven la inflamaci\u00f3n y la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. Luego, cuando llega la segunda dosis, se estimulan a\u00fan m\u00e1s c\u00e9lulas dendr\u00edticas, lo que estimula a\u00fan m\u00e1s la respuesta de las c\u00e9lulas T. En general, el r\u00e9gimen de dos dosis result\u00f3 en una mejora de cinco veces en la respuesta de las c\u00e9lulas T y una mejora de 60 veces en la respuesta de los anticuerpos, en comparaci\u00f3n con una dosis \u00fanica de vacuna.<\/p>\n\n\n\n