Al igual que para los maratonistas que han completado una carrera de 26 millas, o los arbustos que se han quedado sin agua en una ola de calor, el agotamiento es un hecho inevitable en la vida. Los perros se agotan despu\u00e9s de pastorear ovejas; los p\u00e1jaros se acuestan para pasar la noche despu\u00e9s de un agotador d\u00eda de vuelo y canto. Lo mismo ocurre con las c\u00e9lulas T, los caballos de batalla del sistema inmunol\u00f3gico: tambi\u00e9n se agotan.<\/p>\n\n\n\n
A medida que m\u00e1s investigadores dirijan su atenci\u00f3n a este fen\u00f3meno extraordinario, las c\u00e9lulas T demasiado fatigadas para funcionar, un equipo internacional de investigadores prev\u00e9 la posibilidad de revertir el agotamiento. El objetivo es revitalizar a los guerreros celulares que han sido derrotados por g\u00e9rmenes o succionadores golpeados por c\u00e9lulas tumorales y que est\u00e1n demasiado agotados para luchar.<\/p>\n\n\n\n
El agotamiento de las c\u00e9lulas T se refiere a su disfunci\u00f3n, causada por la estimulaci\u00f3n cr\u00f3nica del ant\u00edgeno. Los ant\u00edgenos son prote\u00ednas de agentes infecciosos o c\u00e9lulas tumorales, reconocidas por las c\u00e9lulas T sanas como extra\u00f1as y peligrosas. Los ant\u00edgenos son la raz\u00f3n por la que las c\u00e9lulas T hacen todo lo posible mientras montan una respuesta inmune para eliminar a los agresores.<\/p>\n\n\n\n
Dar una respuesta contundente y sostenida puede tener consecuencias incapacitantes e incluso fatales. Las c\u00e9lulas T reaccionan a ant\u00edgenos extra\u00f1os a trav\u00e9s de sus receptores (receptores de c\u00e9lulas T) o simplemente, TCR. Los receptores reconocen y responden a los ant\u00edgenos a trav\u00e9s de potentes capacidades de se\u00f1alizaci\u00f3n. Pero la sobreestimulaci\u00f3n antig\u00e9nica de los TCR, como es com\u00fan en las principales infecciones persistentes, puede da\u00f1ar la se\u00f1alizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T y agotar la capacidad de los TCR para responder eficazmente a las amenazas.<\/p>\n\n\n\n
En una investigaci\u00f3n conjunta que involucr\u00f3 a cient\u00edficos de Estados Unidos y Jap\u00f3n, los investigadores analizaron en profundidad el agotamiento de las c\u00e9lulas T para descubrir por qu\u00e9 y cu\u00e1ndo ocurre. Adem\u00e1s, identificaron una prote\u00edna clave incrustada en la superficie de las c\u00e9lulas T, una prote\u00edna transmembrana que sirve como marcador del agotamiento de las c\u00e9lulas T. En condiciones de fatiga generalizada, la prote\u00edna transmembrana, llamada Tim-3, significa singularmente el agotamiento de las c\u00e9lulas T, encontraron los cient\u00edficos.<\/p>\n\n\n\n
La presencia de esta prote\u00edna transmembrana es una prueba poderosa de que la exposici\u00f3n al ant\u00edgeno persistente y abrumadora da como resultado el agotamiento de la se\u00f1alizaci\u00f3n de TCR, incluso la eliminaci\u00f3n de un gran n\u00famero de c\u00e9lulas T. Estos guerreros pueden agotarse bajo la presi\u00f3n constante de luchar contra un agresor que no puede ser eliminado f\u00e1cilmente.<\/p>\n\n\n\n
“Debido a que el receptor transmembrana Tim-3 aumenta en abundancia en las c\u00e9lulas T agotadas, se cree que inhibe la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T y se considera un objetivo terap\u00e9utico para revitalizar las respuestas antitumorales”, escribieron los Dres. Lawrence P. Kane y Shunsuke Kataoka, autores de un estudio sobre el agotamiento de las c\u00e9lulas T en la revista Science Signaling.<\/p>\n\n\n\n
Lane es investigadora de la Universidad de Pittsburgh. Kataoka estudi\u00f3 en la universidad como estudiante de posgrado, pero tambi\u00e9n forma parte del personal de Asahi Kasei Pharma Corporation en Shizuoka, Jap\u00f3n. Trabajaron con un equipo multidisciplinario en la Universidad de Pittsburgh y encontraron que Tim-3 no solo sirve como marcador del agotamiento de las c\u00e9lulas T, sino que sorprendentemente tambi\u00e9n estimula a algunas c\u00e9lulas T agotadas para que reanuden la se\u00f1alizaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n
Usando varias t\u00e9cnicas de imagen, el equipo internacional demostr\u00f3 que Tim-3 se recluta en las sinapsis inmunes de las c\u00e9lulas T, los puntos cr\u00edticos de contacto entre las c\u00e9lulas T y las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos, como los sitios de contacto con las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (que literalmente presentan a las c\u00e9lulas T con ant\u00edgenos de invasores que han traspasado el cuerpo). Debido a la influencia de Tim-3, la se\u00f1alizaci\u00f3n mejorada puede reanudarse en sentido descendente para algunos TCR. A pesar de la reanudaci\u00f3n, aparentemente no es suficiente para revitalizar ej\u00e9rcitos de c\u00e9lulas T agotadas. Pero ahora que se sabe c\u00f3mo se reviven algunas c\u00e9lulas T, en teor\u00eda es posible intervenir con un impulso farmac\u00e9utico.<\/p>\n\n\n\n
Las investigaciones sobre el agotamiento de las c\u00e9lulas T no son nuevos esfuerzos de investigaci\u00f3n. Algunos estudios datan de hace casi 30 a\u00f1os. Un estudio en animales de 1993, por ejemplo, examin\u00f3 la persistencia viral en ratones inmunocompetentes con infecci\u00f3n aguda. La persistencia viral condujo al agotamiento de las c\u00e9lulas T efectoras citot\u00f3xicas antivirales, encontraron los investigadores.<\/p>\n\n\n\n
Aunque los inmun\u00f3logos describieron por primera vez el agotamiento de las c\u00e9lulas T que se produce en respuesta a una infecci\u00f3n viral cr\u00f3nica, descubrieron que la potente respuesta de las c\u00e9lulas T a los c\u00e1nceres tambi\u00e9n puede provocar una desregulaci\u00f3n del TCR. El agotamiento ha sido bien documentado en varias subpoblaciones de c\u00e9lulas T. Se ha dedicado una cantidad sustancial de investigaci\u00f3n a las c\u00e9lulas T CD8 +, particularmente a la subpoblaci\u00f3n conocida como c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas, que son cr\u00edticas en la destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas cancerosas o infectadas por virus. Tambi\u00e9n se ha demostrado que las c\u00e9lulas T CD4 + desarrollan falta de respuesta funcional despu\u00e9s de infecciones cr\u00f3nicas.<\/p>\n\n\n\n
El mismo acto de luchar contra los infiltrados a largo plazo puede minar irrevocablemente la fuerza de las c\u00e9lulas T. Esto es especialmente cierto cuando las c\u00e9lulas T se ven atrapadas en una batalla real que frustra enfermedades infecciosas de gran preocupaci\u00f3n para la salud p\u00fablica: la hepatitis B y C, o VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana.<\/p>\n\n\n\n
M\u00e1s all\u00e1 de la investigaci\u00f3n de Lane, Kataoka y el equipo de la Universidad de Pittsburgh, dos estudios publicados en la revista Nature Immunology analizaron recientemente las posibles causas del agotamiento de la testosterona y sugirieron posibles formas de revertirlo. Y mientras Lane y Kataoka sugirieron que la revitalizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T podr\u00eda reiniciar las respuestas antitumorales, un equipo del Hospital General de Massachusetts en Boston investig\u00f3 un posible rejuvenecimiento de las c\u00e9lulas T da\u00f1adas por la persistencia de una enfermedad viral. El Dr. Georg M. Lauer de Massachusetts General lanz\u00f3 un estudio que investig\u00f3 la fatiga de las c\u00e9lulas T como resultado de la infecci\u00f3n por hepatitis C.<\/p>\n\n\n\n
Despu\u00e9s de que los pacientes de su estudio fueron tratados y curados, Lauer y sus colegas descubrieron que las c\u00e9lulas T agotadas que luchan contra la enfermedad se hab\u00edan transformado de maneras que las hac\u00edan parecerse a las c\u00e9lulas T de memoria, lo que sugiere que la terapia antiviral potencialmente juega un papel en la transformaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. Sin embargo, las c\u00e9lulas no funcionaron tan bien como las c\u00e9lulas T de memoria genuinas, encontr\u00f3 el estudio.<\/p>\n\n\n\n
Lauer dijo en un comunicado que “un estudio m\u00e1s superficial podr\u00eda haberse interpretado como una recuperaci\u00f3n real, mientras que en realidad los par\u00e1metros clave que determinan la eficacia de una c\u00e9lula T no cambiaron”. A\u00f1adi\u00f3 que programar el medicamento de manera diferente puede tener un impacto m\u00e1s fuerte en la preservaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T.<\/p>\n\n\n\n
“Actualmente estamos estudiando si el tratamiento del VHC con terapia antiviral de acci\u00f3n directa en la fase aguda de la infecci\u00f3n, en lugar de muchos a\u00f1os despu\u00e9s, dar\u00e1 como resultado una diferenciaci\u00f3n de memoria completa de las c\u00e9lulas T. Si es correcto, esto podr\u00eda indicar una breve ventana de oportunidad al principio del infecciones cr\u00f3nicas para proteger la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T”, dijo.<\/p>\n\n\n\n
Lane y Kataoka, est\u00e1n fascinados con el aumento de la abundancia de Tim-3 como biomarcador en las c\u00e9lulas T agotadas, que consideran un objetivo terap\u00e9utico potencial. Al apuntar farmac\u00e9uticamente a la capacidad de Tim-3 para reiniciar la se\u00f1alizaci\u00f3n, las c\u00e9lulas T te\u00f3ricamente podr\u00edan reanudar la actividad antitumoral, dicen los cient\u00edficos.<\/p>\n\n\n\n