¿Y si pudiéramos utilizar un subproducto del propio cáncer para fabricar fármacos que destruyan las células tumorales desde dentro? Eso es precisamente lo que Katsunori Tanaka y su equipo han logrado en el Instituto de Investigación Pionera RIKEN (PRI) en Japón.
Publicado en Nature Communications, el estudio de prueba de concepto describe cómo un compuesto diseñado sintéticamente utiliza el exceso de monóxido de carbono producido en las células tumorales para desencadenar la producción de fármacos anticancerígenos dentro de las propias células. Los tratamientos basados en esta técnica serían ideales, ya que atacan selectivamente los tumores y evitan dañar las células sanas.
El concepto
Para que un tratamiento contra el cáncer sea lo más efectivo posible, debe eliminar las células cancerosas sin producir efectos secundarios perjudiciales. En el caso de las quimioterapias tradicionales, los efectos secundarios pueden llegar a ser tan dañinos como el propio cáncer. Tanaka y otros investigadores con ideas afines están trabajando para mejorar los tratamientos mediante el desarrollo de nuevas tecnologías que atacan selectivamente los tumores.
En RIKEN, en lugar de inyectar al cuerpo fármacos para combatir el cáncer, el objetivo de Tanaka es inyectar a los pacientes compuestos inocuos que puedan utilizarse para fabricar medicamentos sobre la marcha una vez que las células cancerosas los hayan captado. La mayoría conocemos el monóxido de carbono, un gas venenoso que se produce comúnmente al quemar gasolina en los motores de los automóviles. Recientemente, investigaciones han demostrado que muchos tipos de células cancerosas también producen este gas. Esto convierte al monóxido de carbono en una especie de biomarcador del cáncer, pero sólo si se puede detectar.
En los experimentos recientemente publicados, científicos del Laboratorio de Química Sintética Biofuncional de RIKEN PRI probaron un sistema para introducir un catalizador metálico en las células y luego usarlo, junto con un exceso de monóxido de carbono, para producir un compuesto bioactivo tóxico. Dado que las células cancerosas tienen un exceso de monóxido de carbono y las células sanas no, solo las células cancerosas se exponen al fármaco citotóxico.
Diseño del sistema de administración de fármacos
El equipo se centró en el monóxido de carbono porque puede ser utilizado por complejos organometálicos llamados paladaciclos para sintetizar el compuesto orgánico fenantridinona. Varios derivados de la fenantridinona son citotóxicos, es decir, destruyen las células, y ya se han utilizado en fármacos contra el cáncer. Sin embargo, introducir paladaciclos en una célula tumoral no tiene efecto, ya que el catalizador metálico central es rápidamente destruido por moléculas específicas dentro de las células, como el glutatión.
Para superar este problema, Tanaka recurrió a la especialidad única de su laboratorio: las reacciones catalizadas por metales in vivo. Partiendo de estudios previos, introdujeron un paladaciclo dentro de la albúmina, una proteína común en la sangre. De esta forma, el complejo albúmina-paladaciclo puede viajar de forma segura por la sangre y, al entrar en las células, el catalizador de paladio queda protegido.
La prueba de concepto
Los investigadores probaron este sistema en varias etapas. Primero, analizaron una colección de paladaciclos para encontrar el que producía la mayor cantidad de fenantridinona. Luego, incubaron el complejo albúmina-paladaciclo durante 48 horas con líneas celulares de cáncer de hígado, cuello uterino, mama o pulmón humanos, así como con una línea celular no cancerosa. Transcurridas las 48 horas, detectaron el producto deseado en las líneas celulares cancerosas, pero no en las células normales.
Esto demostró que el complejo protegía al catalizador del glutatión y que la focalización era exitosa: la reacción solo se producía en las células cancerosas. Unos pocos ajustes aseguraron que el producto se desprendiera del complejo y se moviera libremente por la célula.
Una vez confirmado esto, modificaron el complejo albúmina-paladaciclo para que la reacción produjera un tipo específico de fenantridinona, altamente tóxica y utilizada en fármacos contra el cáncer. Al probarla en una línea celular de cáncer de hígado, observaron que el fármaco se producía dentro de las células, las cuales posteriormente sufrían los efectos tóxicos de la sustancia.
La presencia de monóxido de carbono en la sangre era una preocupación potencial, ya que la producción accidental del fármaco tóxico durante el transporte podría destruir los glóbulos rojos antes de que llegara a su destino. Sin embargo, en las pruebas realizadas, la sangre permaneció libre del fármaco, presumiblemente porque el monóxido de carbono se une a la hemoglobina, impidiendo así la reacción.
“Este trabajo representa un avance importante en la química sintética terapéutica in vivo”, afirma Tanaka. “En nuestra estrategia terapéutica, las moléculas presentes o generadas de forma natural en el organismo —incluidos los metabolitos asociados a la enfermedad— se utilizan como materias primas químicas endógenas para sintetizar moléculas terapéuticas directamente en el lugar de la enfermedad”.
El siguiente paso es pasar de las líneas celulares cultivadas a los modelos animales.
Fuente: Medical Xpress.