Aproximadamente 3 de cada 2000 personas nacen con pérdida auditiva. Generalmente irreversible, es una condición de por vida que a menudo presenta desafíos en la sociedad actual. Sin embargo, eso podría cambiar tras el descubrimiento de tres mutaciones genéticas que causan una forma rara de discapacidad auditiva congénita, y que podrían ser tratadas con medicamentos que incluyen un suplemento común y el fármaco para la disfunción eréctil sildenafil, ampliamente comercializado bajo la marca Viagra.
Las mutaciones se producen en un gen que codifica una enzima llamada carboxipeptidasa D (CPD) y fueron descubiertas por un equipo internacional de investigadores mediante un exhaustivo proceso de secuenciación genética. Esto les permitió identificar a individuos de tres familias no emparentadas de Turquía, todos portadores de una forma congénita de sordera conocida como hipoacusia neurosensorial y con variantes raras en el gen CPD.
Una vez identificadas las mutaciones genéticas, el equipo investigó su impacto en la salud e identificó un suplemento dietético común que podría potencialmente reparar parte del daño causado.
“Este estudio es emocionante porque encontramos una nueva mutación genética relacionada con la sordera y, lo que es más importante, tenemos una diana terapéutica que puede mitigar esta afección”, afirma la neurocientífica Rong Grace Zhai de la Universidad de Chicago.
Mediante un análisis más exhaustivo de tejido cutáneo humano y células de la cóclea de ratones modificados genéticamente para portar un gen CPD inactivo, los investigadores determinaron que las alteraciones genéticas relacionadas con la sordera interferían con la producción del aminoácido arginina. Los niveles de otros compuestos esenciales, como el guanosín monofosfato cíclico (GMPc), también disminuyeron.
La ausencia de arginina implica la ausencia de óxido nítrico, una importante molécula de señalización en el sistema nervioso. Sin cantidades adecuadas de moléculas de señalización como el óxido nítrico y el cGMP, las células sensoriales del oído del ratón se estresan y mueren, especialmente las de los cilios, esenciales para la audición. Los investigadores también examinaron moscas de la fruta con mutaciones en genes similares a CPD, encontrando signos consistentes con daño en el oído interno, incluyendo pérdida de audición y problemas de equilibrio.
“Resulta que el CPD mantiene el nivel de arginina en las células ciliadas para permitir una rápida cascada de señalización mediante la generación de óxido nítrico”, dice Zhai.
“Y es por eso que, aunque se expresa de forma ubicua en otras células de todo el sistgema nervioso, estas células ciliadas en particular son más sensibles o vulnerables a la pérdida de CPD”.
Resulta alentador que, al añadir arginina, el equipo observara una reducción de la muerte celular y un restablecimiento de los niveles de óxido nítrico, lo que alivió el estrés celular. Si bien los experimentos son preliminares y se basan en cultivos celulares y modelos animales, los hallazgos sugieren que el suplemento dietético común L-arginina podría ayudar a revertir algunos tipos de pérdida auditiva. También se descubrió que el fármaco sildenafil, que actúa como potenciador de la molécula de señalización cGMP, proporciona otra posible vía de tratamiento.
Se planean estudios futuros para analizar las vías biológicas afectadas por el gen CPD y realizar pruebas similares en grupos más amplios de personas. El equipo ya ha descubierto que estas mutaciones genéticas se presentan en otras personas con pérdida auditiva, basándose en su análisis de una extensa base de datos genética del Reino Unido. Ya se están realizando esfuerzos para desarrollar terapias génicas para la sordera, y cada nuevo estudio nos acerca un paso más al tratamiento del daño celular subyacente.
“Lo que hace que esto sea realmente impactante es que no sólo comprendemos el mecanismo celular y molecular subyacente de este tipo de sordera, sino que también encontramos una vía terapéutica prometedora para estos pacientes”, dice Zhai.
“Es un buen ejemplo de nuestros esfuerzos por reutilizar medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de enfermedades raras”.
La investigación ha sido publicada en el Journal of Clinical Investigation.
Fuente: Science Alert.
