Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) han identificado un nuevo opioide de alta potencia que muestra potencial como terapia tanto para el dolor como para el trastorno por consumo de opioides. En un estudio publicado en Nature, el equipo observó el efecto del nuevo fármaco en animales de laboratorio. Demostraron que tiene un alto poder analgésico sin causar depresión respiratoria, tolerancia ni otros indicadores de posible adicción en humanos.
“Los analgésicos opioides son esenciales para fines médicos, pero pueden provocar adicción y sobredosis”, declaró la Dra. Nora D. Volkow, directora del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de los NIH. “Desarrollar un analgésico altamente eficaz sin estos inconvenientes tendría enormes beneficios para la salud pública”.
Retomando una clase de opioides archivada
El equipo investigó formulaciones de una clase poco estudiada de compuestos opioides sintéticos, conocidos como nitazenos. Los nitazenos se activan selectivamente sobre los receptores mu-opioides, principales dianas de los fármacos opioides en el cerebro y el sistema nervioso periférico. Sin embargo, su uso se había descartado en la década de 1950 debido a su excesiva potencia. El equipo revisó esta clase de compuestos centrándose en aprovechar su selectividad por el receptor opioide mu y en diseñar nuevos nitazenos con un perfil farmacológico más seguro.
“Nuestro objetivo era estudiar el perfil, o farmacología, de estos fármacos”, declaró Michael Michaelides, doctor, autor principal e investigador del NIDA. “Queríamos disminuir su potencia y crear una posible terapia. Lo que descubrimos superó nuestras expectativas”.
De la obtención de imágenes FNZ al descubrimiento DFNZ
Inicialmente, el equipo se centró en una formulación química llamada FNZ que podía administrarse a ratas y marcarse con un radioisótopo para la tomografía por emisión de positrones (PET). Las imágenes PET permiten rastrear el fármaco en tiempo real en todo el cerebro de la rata. El equipo descubrió que el FNZ sólo penetraba en el cerebro brevemente, durante aproximadamente cinco a diez minutos. Sin embargo, el alivio del dolor, conocido como analgesia, persistió durante al menos dos horas.
Sabiendo que los nitazenos pueden tener metabolitos activos o subproductos, el equipo investigó si un metabolito del FNZ podría ser responsable del efecto prolongado. Dicha investigación reveló la existencia del DFNZ, otro opioide denominado “superagonista” por su altísima eficacia en el receptor opioide mu.
Mientras que FNZ conlleva riesgos graves, como depresión respiratoria y un alto potencial de adicción, DFNZ parece eludir estas responsabilidades. En dosis terapéuticas preclínicas, el DFNZ produjo un aumento moderado y sostenido de la oxigenación cerebral en lugar de deprimir la respiración. La administración repetida del fármaco no produjo tolerancia, dependencia ni síntomas de abstinencia significativos. Entre los 14 síntomas clásicos de abstinencia de opioides, los investigadores solo observaron irritabilidad, medida mediante vocalizaciones, al manipular ratas tratadas con DFNZ.
Explorando el potencial adictivo de DFNZ
Para comprobar los efectos gratificantes del fármaco, un componente importante de su potencial adictivo, el equipo estudió sus efectos en ratas que habían sido entrenadas para presionar una palanca a cambio de una dosis del analgésico. Descubrieron que los animales se autoadministraban fácilmente DFNZ, lo que indica que produce cierto efecto gratificante. Sin embargo, cuando se sustituyó el fármaco por solución salina, los animales dejaron de buscarlo. Este cambio inmediato de comportamiento contrasta con lo que los investigadores observan con otros opioides como la heroína, la morfina y el fentanilo. En esos casos, los animales suelen persistir en la búsqueda del fármaco incluso después de que se les retire.
Investigaciones posteriores revelaron una posible explicación neuroquímica. Si bien el DFNZ aumenta la liberación lenta de dopamina en el circuito de recompensa del cerebro, no desencadena las rápidas descargas de dopamina asociadas con la formación de fuertes asociaciones entre la droga y las señales, las respuestas condicionadas que impulsan el deseo compulsivo y la recaída en la adicción.
Cuestionar las suposiciones y los próximos pasos
“DFNZ posee una farmacología sin precedentes para un opioide”, afirmó Michaelides. “Es un analgésico potente y de alta eficacia, pero en ciertos contextos se asemeja a los agonistas parciales, fármacos que activan el receptor con baja eficacia, lo cual, según los científicos, es necesario para garantizar la seguridad. Su capacidad para administrarse en dosis terapéuticas sin producir depresión respiratoria es fundamental”.
Los hallazgos de los equipos cuestionan la opinión generalizada de que los fármacos de alta eficacia que actúan sobre los receptores mu-opioides no son adecuados para su desarrollo como analgésicos seguros. De hecho, los autores del artículo sostienen que se debería explorar el uso de DFNZ en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides y que podría ser preferible a los medicamentos agonistas opioides actuales, que conllevan un riesgo asociado de causar depresión respiratoria.
El equipo de investigación llevará a cabo estudios preclínicos adicionales para respaldar la solicitud de aprobación regulatoria para realizar estudios de DFNZ en humanos. Consideran que diversas poblaciones de pacientes podrían beneficiarse de DFNZ, incluyendo aquellos en entornos quirúrgicos y quienes padecen dolor crónico o relacionado con el cáncer y que tienen una necesidad particularmente alta de un tratamiento eficaz para el dolor.
Fuente: Medical Xpress.
