La ketamina oral, conocida tanto como anestésico como como droga recreativa, ha surgido recientemente como un tratamiento rápido y muy prometedor para la depresión grave. En cuestión de horas, se ha demostrado que una sola dosis de la sustancia psicodélica frena la intención suicida, y los ensayos clínicos recientes sugieren que estos efectos funcionan en dos tercios de los pacientes y duran hasta varias semanas antes de desaparecer. Dados los resultados iniciales prometedores y los límites de los antidepresivos actualmente disponibles, la ketamina oral ahora está disponible en forma de aerosol nasal en los Estados Unidos para aquellos con depresión intratable y pensamientos suicidas crónicos.
Sin embargo, a pesar del creciente uso de la droga en todo el país, todavía no sabemos realmente el alcance total de su actividad antidepresiva. La ketamina interactúa con una variedad de receptores en el cerebro, pero ¿cuáles son los que provocan efectos antidepresivos?
Algunos científicos piensan que el poder terapéutico de la ketamina se basa en su influencia sobre el glutamato, un neurotransmisor secretado por los extremos de ciertas neuronas en el cerebro. Pero mientras que la ketamina parece aumentar la liberación de glutamato en algunas partes del cerebro tanto en ratones como en humanos, en otras partes del cerebro de los mamíferos, el fármaco parece disminuir esta liberación.
“La liberación elevada de glutamato se ha relacionado con el estrés, la depresión y otros trastornos del estado de ánimo, por lo que los niveles bajos de glutamato pueden explicar algunos de los efectos de la ketamina”, explica el neurocientífico Per Svenningsson del Karolinska Institutet en Suecia.
Ahora, los nuevos resultados de experimentos en ratones y sus neuronas apoyan aún más esa hipótesis, al menos para la corteza prefrontal, que está conectada con el comportamiento cognitivo complejo y la modulación de la emoción. Al medir los niveles de glutamato entre ratones anestesiados y que se mueven libremente, Svenningsson y sus colegas encontraron que la ketamina reduce la liberación persistente de este neurotransmisor casi de inmediato.
Cuando los investigadores inyectaron ketamina en la corteza prefrontal del cerebro de un ratón, notaron una reducción en los niveles de glutamato extracelular en 30 minutos. Además, los autores observaron efectos similares tanto en ratones normales como en ratones que mostraban síntomas parecidos a los de la depresión.
“Estos efectos podrían contribuir a la eficacia de la ketamina para aliviar instantáneamente los síntomas depresivos y la ideación suicida, teniendo en cuenta que los niveles excesivos de glutamato se han relacionado con el TDM y otros trastornos del estado de ánimo”, escriben los autores.
Un análisis más detallado bajo el microscopio sugiere que la ketamina actúa sobre las neuronas que generalmente reciben glutamato, lo que hace que estas células liberen más de un neurotransmisor llamado adenosina. Luego, la adenosina ingresa al espacio entre las neuronas, conocido como sinapsis, para decirle a las neuronas presinápticas que dejen de producir tanto glutamato. Cuando los investigadores bloquearon los receptores de ketamina en la neurona postsináptica para probar su función, pudieron prevenir por completo la disminución del glutamato de la neurona presináptica.
“Esto sugiere que la acción antidepresiva de la ketamina puede regularse mediante un mecanismo de retroalimentación”, dice Svenningsson.
“Es un conocimiento nuevo que puede explicar algunos de los efectos rápidos de la ketamina”.
La rápida acción inhibidora podría ser parte de la razón por la que la ketamina tiene tanto éxito en el tratamiento de los síntomas depresivos. Algunas células del líquido cefalorraquídeo que ayudan a controlar los niveles de glutamato, por ejemplo, se han relacionado recientemente con la depresión inducida por el estrés y comportamientos similares a la ansiedad en modelos de ratón. Hoy en día, mientras que la ketamina oral ha proporcionado un alivio muy necesario para muchos pacientes con depresión severa resistentes a otros antidepresivos, su uso está limitado por sus efectos secundarios.
La ketamina es una droga psicoactiva que puede causar sensaciones de fatiga, inquietud, ansiedad, mareos y alucinaciones, todo lo cual lo convierte en un tratamiento difícil de controlar clínicamente. Por lo tanto, algunos científicos están explorando si pueden aislar las partes de la ketamina que tratan rápidamente la depresión sin tener que incluir las partes que provocan efectos secundarios no deseados.
Pero tal vez sean las partes alucinógenas las que hacen que la medicina funcione. Todavía no lo sabemos realmente, por lo que necesitamos aprender más sobre qué hace que la ketamina sea un antidepresivo tan poderoso. Si los ingenieros farmacéuticos pueden algún día imitar los efectos antidepresivos más importantes del glutamato, podrían producir una alternativa que tenga muchos menos efectos secundarios, pero que aún funcione tan rápida y agresivamente como la propia ketamina.
Hasta ahora, los científicos solo han diseñado dos medicamentos no alucinógenos que muestran beneficios clínicos similares a la ketamina, ninguno de los cuales se dirige específicamente a la producción de glutamato, y estos medicamentos solo se han probado en ratones. Dicho esto, los medicamentos parecían mostrar rápidos efectos antidepresivos sin ninguno de los movimientos de cabeza habituales que puede causar la ketamina. Hasta ahora, la investigación todavía se está llevando a cabo en modelos animales, pero si los hallazgos resultan lo suficientemente prometedores, los ensayos clínicos en humanos podrían estar a la vuelta de la esquina.
Fuente: Science Alert.
