Una mutación en una proteína pequeña recién descubierta está conectada a un aumento significativo en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, expandiendo los objetivos genéticos conocidos para la enfermedad y presentando una nueva vía potencial para el tratamiento, según un nuevo estudio de la Universidad del Sur de California (USC). La proteína, llamada shmoose, es una pequeña “microproteína” codificada por un gen recién descubierto dentro de las mitocondrias productoras de energía de la célula. Una mutación dentro de este gen inactiva parcialmente la microproteína Shmoose y se asocia con un riesgo 20-50% mayor para la enfermedad de Alzheimer en cuatro cohortes diferentes. Según los investigadores, casi una cuarta parte de las personas de ascendencia europea tienen la versión mutada de la proteína. La investigación aparece el miércoles 21 de septiembre en la revista Molecular Psychiatry.
Los investigadores dicen que tanto el riesgo sustancial como la alta prevalencia de esta mutación previamente no identificada lo diferencian de otras proteínas involucradas en la enfermedad de Alzheimer. Además de APOE4, el factor de riesgo genético más potente conocido para la enfermedad, solo se ha identificado un número limitado de otras mutaciones genéticas y estos solo un riesgo ligeramente mayor en menos del 10%. Además, debido a que la microproteína es aproximadamente del tamaño del péptido de insulina, se puede administrar fácilmente, lo que aumenta su potencial terapéutico.
“Este descubrimiento abre nuevas direcciones emocionantes para desarrollar terapias basadas en medicina de precisión para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en shmoose como área objetivo”, dijo Pinchas Cohen, profesor de gerontología, medicina y ciencias biológicas y autor principal del estudio. “La administración de análogos de Shmoose en individuos que llevan la mutación y producen la proteína mutante puede demostrar tener un beneficio en las enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades del envejecimiento”.
Brendan Miller, Ph.D. graduado de neurociencia y el primer autor del estudio, utilizó técnicas de big data para identificar variaciones genéticas en el ADN mitocondrial asociado con el riesgo de enfermedad. Después de los análisis reveló que una mutación genética aumentó el riesgo de enfermedad de Alzheimer, la atrofia cerebral y el metabolismo energético, Miller y sus colegas descubrieron que el gen mutado codificaba la microproteína Shmoose y comenzaron a estudiar sus formas mutadas y predeterminadas. Los investigadores declararon que Shmoose es la primera microproteína codificada por ADN mitocondrial que se ha detectado utilizando tanto anticuerpos como espectrometría de masas.
La microproteína parece modificar la señalización de energía y el metabolismo en el sistema nervioso central. Se encontró en las mitocondrias de las neuronas y sus niveles en el líquido cefalorraquídeo correlacionado con los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Una variedad de cultivo celular y experimentos con animales mostraron que la Shmoose altera el metabolismo energético en el cerebro en parte al habitar una parte crucial de las mitocondrias, la membrana mitocondrial interna.
Un campo de estudio emergente
Miller dijo que los hallazgos destacan la importancia del campo relativamente nuevo de las microproteínas. Durante décadas, los científicos han estudiado la biología principalmente al considerar un conjunto de 20,000 grandes genes codificadores de proteínas. Sin embargo, la nueva tecnología ha destacado cientos de miles de genes potenciales que codifican microproteínas más pequeñas.
“El campo de las microproteínas sigue siendo tan nuevo”, dijo Miller. “Todavía no sabemos cuántos genes de microproteínas son incluso funcionales, y el costo de estudiar una microproteína potencial una por una de una lista de miles es demasiado costoso e ineficiente. El enfoque de mis colegas y yo solía detectar que Shmoose muestra el poder de integrar datos genéticos grandes con técnicas moleculares y bioquímicas para descubrir microproteínas funcionales “.
Los investigadores de la USC Leonard Davis son líderes en el estudio de microproteínas, especialmente las codificadas dentro del genoma mitocondrial. En 2003, Cohen y sus colegas fueron uno de los tres equipos de investigación en descubrir independientemente la proteína humanina, que parece tener efectos protectores para la salud en el Alzheimer, la aterosclerosis y la diabetes. En los últimos años, el Laboratorio Cohen descubrió varias otras microproteínas mitocondriales, incluidos pequeños péptidos similares a humanina, o SHLP, y una microproteína llamada MOTS-C, un péptido mimético de ejercicio que ha ingresado ensayos clínicos por obesidad y hígado graso.
Fuente: Medical Xpress.
