Un nuevo estudio ayuda a explicar por qué tener ApoE4 (la variante genética más estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer) aumenta el riesgo de neurodegeneración y daño a la sustancia blanca. Investigadores de Weill Cornell Medicine descubrieron que las células inmunes en el cerebro llamadas macrófagos asociados al borde (BAM) son una fuente de proteína ApoE4 y contribuyen a dañar los vasos sanguíneos y el tejido cerebral.
El estudio, publicado en Nature Neuroscience, puede ayudar a los científicos a identificar nuevos enfoques para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer en personas que son portadoras del gen ApoE4 y otras formas de enfermedad cerebral relacionada con la edad. El gen APOE codifica la apolipoproteína E (ApoE), que tiene muchas funciones en el cerebro. También tiene varias variantes comunes (ApoE2, ApoE3 y ApoE4), de las cuales ApoE4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer hasta 12 veces. ApoE4 también aumenta el riesgo de daño a la sustancia blanca que subyace a la demencia vascular, la segunda causa más común de deterioro cognitivo después de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no está del todo claro cómo la ApoE4 produce estos efectos dañinos en el cerebro.
“Nuestro estudio señala a los macrófagos asociados al borde como un mediador crítico de estos efectos nocivos y nos ayuda a entender cómo la ApoE4 puede contribuir a dañar los vasos sanguíneos y la sustancia blanca del cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer u otras formas de enfermedad cerebral relacionada con la edad”, dijo el coautor principal del estudio, Laibaik Park, profesor asociado de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell Medicine.
“Anteriormente demostramos en otro modelo que la proteína beta amiloide que se acumula en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer interactúa con un receptor de proteína en los macrófagos asociados al borde”, dijo Antoine Anfray, instructor de neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente y primer autor del estudio. Esto desencadena una reacción en cadena que daña los vasos sanguíneos, impidiéndoles eliminar el amiloide, lo que conduce a la degeneración del tejido cerebral.
En su último estudio, los investigadores muestran que los modelos preclínicos modificados genéticamente para expresar la variante humana ApoE4 desarrollaron vasos sanguíneos dañados y daño tisular en sus cerebros, mientras que aquellos con la variante más benigna ApoE3 permanecieron sanos. Descubrieron que los BAM con la variante ApoE4 producen radicales libres de oxígeno inflamatorios, que dañan los vasos sanguíneos. Como resultado, el flujo sanguíneo necesario para eliminar los desechos y reparar el daño al tejido cerebral es limitado.
Sorprendentemente, cuando se eliminaron los BAM de los modelos animales con la variante ApoE4, no experimentaron esta cascada dañina. El estudio también mostró que los BAM no sólo son los mediadores del daño inducido por ApoE4, sino también la fuente de ApoE4 que causa el daño. En consecuencia, la reducción de la expresión de ApoE4 en los BAM eliminó los efectos vasculares dañinos.
“Estos hallazgos muestran que los BAM son tanto la fuente como el objetivo de la ApoE4 necesaria para dañar los vasos sanguíneos”, dijo el autor principal del estudio, el Dr. Costantino Iadecola, director y presidente del Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente y profesor de Neurología Anne Parrish Titzell en Weill Cornell Medicine.
Los investigadores confirmaron además que la ApoE4 y los BAM transferidos a modelos animales que no tenían la variante ApoE4 desarrollaron daño en los vasos sanguíneos y los tejidos. Alternativamente, el trasplante de BAM de animales con la variante ApoE3 a animales con la variante ApoE4 revirtió el daño.
Los hallazgos pueden ayudar a explicar por qué algunos pacientes son más propensos a experimentar hinchazón y sangrado dañinos en el cerebro cuando son tratados con medicamentos de anticuerpos que eliminan amiloide como Lecanemab, una complicación más frecuente en pacientes con ApoE4. Esta complicación, denominada anomalía de imagen relacionada con amiloide (ARIA), requiere que se suspenda el tratamiento, lo que limita sus beneficios para frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana.
Comprender cómo los vasos sanguíneos son más vulnerables en algunos pacientes puede ayudar a los científicos a desarrollar formas de prevenir este efecto adverso mediante la supresión de la producción de ApoE4 por parte de los macrófagos asociados a la frontera. Iadecola y Park están trabajando en el desarrollo de dichas intervenciones, pero advierten que se necesita más trabajo antes de que los hallazgos se puedan aplicar en la clínica. Por ahora, están buscando formas de bloquear los receptores que median el daño a los vasos sanguíneos relacionado con ApoE4 para reducir o prevenir los efectos nocivos de la variante genética en la vía de depuración de beta-amiloide.
“Ahora sabemos que la ApoE4 de los macrófagos asociados a la frontera aumenta el daño a los vasos sanguíneos, pero el próximo paso sería encontrar una forma de dirigirse a los macrófagos para mejorar la depuración de amiloide y tau”, dijo Iadecola. “¿Puede cambiar genéticamente la variante genética ApoE4 a ApoE3 eliminar mejor la acumulación de amiloide? Eso será una prueba de concepto”.
Fuente: Medical Xpress.
