Un nuevo estudio realizado en animales sugiere que el cromosoma X transmitido de madre a hijo puede acelerar el envejecimiento cerebral. La investigación destaca una posible diferencia fundamental en el envejecimiento cerebral de los machos y las hembras. La investigación se llevó a cabo en ratones, pero si los hallazgos se trasladan a los seres humanos, podrían indicar factores específicos del sexo que provocan el deterioro cognitivo y, en última instancia, formas de prevenirlos o tratarlos.
“Las hembras muestran resiliencia en muchas medidas del envejecimiento”, dijo la autora principal del estudio, la Dra. Dena Dubal, profesora de neurología y titular de la cátedra David A. Coulter sobre envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas en la Universidad de California en San Francisco (UCSF). Por ejemplo, tienden a vivir más que los machos y tienen tasas más bajas de diversas formas de demencia. Una excepción es la enfermedad de Alzheimer, que afecta a las hembras en tasas más altas, pero aun así, algunos estudios sugieren que las hembras sobreviven más tiempo con Alzheimer que los machos.
Dubal y sus colegas se preguntaron si los cromosomas sexuales, X e Y, podrían ayudar a explicar estas diferencias. Hay evidencia de genes en el cromosoma X que ayudan a proteger contra la demencia, mientras que otros contribuyen al riesgo de deterioro cognitivo, dijo Rachel Buckley, profesora adjunta de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en el nuevo estudio. El nuevo estudio descubre un factor potencial que puede dar forma a la influencia del cromosoma X.
El origen del cromosoma X importa
Normalmente, las mujeres tienen dos cromosomas X en cada célula: uno de su madre y otro de su padre. Pero una célula necesita solo un X para estar activo, por lo que el otro está “silenciado”. Esto da como resultado que las mujeres tengan un mosaico de células que han silenciado su cromosoma X paterno o materno. Mientras tanto, los hombres, que normalmente tienen un X y un Y, solo heredan su X de su madre, y está activo en cada célula.
“Eso nos hace preguntarnos sobre la resiliencia femenina y si esa diversidad del cromosoma X, tener el de mamá y el de papá, podría contribuir a la resiliencia”, dijo Dubal.
Para explorar esta idea, Dubal, Samira Abdulai-Saiku, investigadora postdoctoral en la UCSF, y sus colegas realizaron experimentos con ratones de laboratorio hembra de diferentes edades. Algunos experimentos implicaron el uso de un truco genético para silenciar todos los cromosomas X paternos en ciertos ratones, dejando solo activo el X de la madre. Estos ratones se compararon con otros que tenían una mezcla de X paternos y maternos activados.
“En realidad, me gustó mucho ese enfoque”, dijo Buckley. Comparar hembras con machos habría introducido factores adicionales relacionados con el sexo, como diferencias hormonales, dijo Buckley a Live Science.
El equipo también se aseguró de que los cromosomas X de cada progenitor fueran genéticamente idénticos, señaló Dubal. Por lo tanto, cualquier diferencia que surgiera estaría relacionada con qué progenitor los transmitió, no con diferencias en los genes en sí, explicó. Esto también permitió al equipo identificar diferencias en la epigenética: etiquetas químicas que se adhieren al ADN y controlan qué genes se pueden activar.
Los ratones jóvenes “Mom-X” eran cognitivamente similares a otros ratones jóvenes, y su rendimiento en pruebas basadas en laberintos era similar. Pero a edades más avanzadas, mostraron un deterioro cognitivo más marcado, especialmente en su memoria espacial y memoria de trabajo. “Los ensayos mostraron un efecto bastante sorprendente”, dijo Dubal.
El equipo se preguntó si estos deterioros estaban relacionados con cambios en el hipocampo, un centro clave de la memoria en el cerebro. Para comprobarlo, analizaron los marcadores epigenéticos en el ADN del hipocampo de ratones jóvenes y viejos. Las etiquetas epigenéticas cambian a lo largo de la vida, y ciertos patrones se correlacionan con edades biológicas “más altas”, es decir, un grado más avanzado de envejecimiento. A edades cronológicas más avanzadas, los ratones Mom-X mostraron un mayor grado de envejecimiento biológico en el hipocampo que los ratones con ambos X. A continuación, los científicos clasificaron las neuronas del hipocampo en función de si el X de la madre o el del padre estaba activo, de modo que pudieran observar qué genes estaban activados.
Tres genes fueron silenciados en el cromosoma X materno (Sash3, Tlr7 y Cysltr1), pero estaban muy activos en el cromosoma X paterno. Utilizando la herramienta de edición genética CRISPR, investigaron qué sucedería si volvieran a activarse estos genes en los cerebros de ratones viejos con solo cromosomas X maternos. En las pruebas, estos ratones mostraron mejoras en el aprendizaje espacial y la memoria.
¿Qué significa esto para los humanos?
Curiosamente, en los humanos, estos tres genes están involucrados en la protección inmunológica, pero sus funciones exactas en las neuronas no se comprenden por completo, dijo Dubal. El trabajo futuro podría investigar más a fondo lo que hacen los genes en las neuronas y en otros tipos de células cerebrales. Tampoco está claro cómo o por qué los cromosomas X de diferentes padres experimentan diferentes cambios epigenéticos, agregó.
El equipo también quiere investigar qué podrían significar estos hallazgos para los hombres, que solo tienen cromosomas X maternos y podrían, en teoría, tener mayores tasas de envejecimiento cerebral. “Se puede imaginar” que cuanto más activos sean los cromosomas X maternos de una persona, más pronunciado será el impacto en el envejecimiento cerebral, especuló Dubal. Pero eso aún está por confirmar.
Y, por supuesto, dado que el estudio actual se realizó sólo en ratones, las investigaciones futuras deberían analizar el tejido cerebral humano para comprobar que los resultados se trasladan a otros estudios, dijo Buckley. “Se trata de un trabajo muy singular y novedoso… pero hay que tener en cuenta algunas advertencias”.
A largo plazo, esta línea de investigación podría ayudar a los científicos a comprender la influencia del sexo en el riesgo de demencia, diferenciándolo de otros factores, como la educación, que están más estrechamente vinculados al género, dijo Buckley. Al identificar los factores biológicos que impulsan el envejecimiento cerebral, los investigadores podrían determinar mejor cómo intervenir y adaptar los tratamientos a cada paciente.
“En este momento, estamos haciendo una solución única para todos”, dijo Buckley. “Y siendo realistas, no es así como vamos a lograr los cambios necesarios”.
Fuente: Live Science.