Un equipo de científicos de la Universidad de Duke creó un ratón un poco más humano. No le dieron habla ni pulgares oponibles. Le dieron algo mucho más pequeño: un diminuto fragmento de ADN humano conocido como HARE5. Y a cambio, el ratón desarrolló un cerebro aproximadamente un 6,5% más grande que el de sus compañeros.
El cambio fue minúsculo. Pero el efecto —una corteza externa engrosada y repleta de nuevas neuronas— podría ayudar a explicar uno de los mayores misterios de la evolución: cómo los cerebros de nuestros antepasados triplicaron su tamaño tras divergir de los chimpancés hace millones de años.
“Aún no tenemos una respuesta definitiva sobre cómo el cerebro humano ha triplicado su tamaño desde nuestra separación de los chimpancés”, afirmó Gabriel Santpere Baró, neurocientífico del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMM), España. Este estudio, aparentemente, nos acerca a la comprensión.
Un acelerador del cerebro humano
El estudio, publicado en Nature, analiza a fondo un pequeño pero potente grupo de secuencias de ADN conocidas como Regiones Aceleradas Humanas (HAR). Estos segmentos son casi idénticos en todos los mamíferos, excepto en nosotros. En los humanos, han mutado rápidamente desde que nos separamos de nuestros parientes primates.
La mayoría de los HAR no codifican proteínas. En cambio, actúan como potenciadores: interruptores que activan o desactivan genes cercanos. Los científicos han sospechado desde hace tiempo que los HAR forman parte de la fórmula que hace que los cerebros humanos sean tan grandes y complejos, pero demostrarlo ha sido difícil.
El equipo, dirigido por la neurobióloga del desarrollo Debra Silver, se centró en un potenciador particular: HARE5, que estimula un gen llamado Frizzled8, o Fzd8, conocido por desempeñar un papel en el desarrollo temprano del cerebro.
Silver identificó HARE5 hace más de una década. Pero ahora, utilizando un arsenal de herramientas —incluyendo ratones genéticamente modificados, organoides cerebrales de chimpancés y humanos, y secuenciación de ARN unicelular—, su equipo ha descifrado en detalle cómo este potenciador ayuda a desarrollar un cerebro más grande.
“La historia es mucho más completa y convincente”, dijo Katherine Pollard, bioinformática de los Institutos Gladstone que acuñó por primera vez el término HAR en 2006.
Cuando los investigadores reemplazaron la versión murina de HARE5 con la versión humana, observaron el crecimiento de los cerebros de los ratones, no solo en tamaño, sino también en complejidad. Al microscopio, los cerebros revelaron mayor glía radial, un tipo de célula madre neural que se multiplica en las primeras etapas del desarrollo y da origen a las neuronas. Estos ratones humanizados produjeron más neuronas excitatorias y mostraron una mayor independencia funcional entre las regiones del cerebro, lo que sugiere no sólo más células, sino circuitos más refinados.
Organoides y orígenes
Para comprobar si los hallazgos eran válidos más allá de los ratones, el equipo desarrolló modelos cerebrales en miniatura en 3D (u organoides) a partir de células madre humanas y de chimpancé. Al insertar HARE5 humano en células de chimpancé, observaron el mismo patrón: mayor proliferación glial radial y maduración más rápida.
Analizando más detenidamente, los investigadores identificaron cuatro mutaciones exclusivas del HARE5 humano. Cada uno de estos cambios genéticos, ausentes en los chimpancés, actuó como un regulador de volumen, aumentando la actividad potenciadora. Juntos, intensificaron la vía de señalización WNT, una cascada de mensajes moleculares cruciales para el crecimiento neuronal.
“Estos hallazgos ilustran cómo pequeños cambios en el ADN regulador pueden afectar directamente las vías de señalización críticas para modular el desarrollo del cerebro”, escribieron los autores.
Aún no está claro si esos cerebros de ratón más grandes hacen que los ratones sean más inteligentes, pero se están realizando pruebas.
Construyendo el panorama general
HARE5 es solo uno de los más de 3000 HAR dispersos en el genoma humano. Cada uno podría aportar una pequeña pieza al rompecabezas de la evolución del cerebro humano. Juntos, probablemente interactúan de forma compleja, amplificándose, debilitándose o redirigiéndose mutuamente.
“Siguen representando un tesoro genético que debemos seguir explorando”, afirmó Santpere Baró.
El laboratorio de Silver está desarrollando nuevos métodos para estudiar cómo funcionan conjuntamente estos HAR. Es posible que redes enteras de potenciadores, cada uno de los cuales moldea sutilmente el crecimiento y el cableado de la corteza, formaran el andamiaje genético que permitió a los humanos superar en inteligencia a todas las demás especies.
En cierto sentido, nuestros cerebros pueden ser la suma de pequeños ajustes, no en los genes en sí, sino en las instrucciones que los controlan. No es una evolución por fuerza bruta, sino por ajuste fino.
“Hay muchos, muchos mecanismos diferentes que son fundamentales para que el cerebro humano sea lo que es”, dijo Silver.
Fuente: ZME Science.
