Científicos del Instituto de Investigación del Pacífico Noroeste (PNRI) han desmentido una creencia arraigada en genética: que heredar dos variantes dañinas del mismo gen siempre agrava la enfermedad. En cambio, el equipo descubrió que, en muchos casos, dos variantes dañinas pueden restaurar la función normal de las proteínas.
Su trabajo aparece en Proceedings of the National Academy of Sciences.
¿Cómo interactúan las variantes genéticas?
La investigación se centró en una enzima humana llamada argininosuccinato liasa (ASL), que desempeña un papel fundamental en la eliminación del amoníaco tóxico del organismo. Las variantes de la ASL que reducen su actividad causan uno de los trastornos del ciclo de la urea, un conjunto de enfermedades metabólicas raras y potencialmente mortales. Al medir experimentalmente el impacto funcional de varios miles de variantes individuales y combinaciones de variantes, los investigadores del PNRI descubrieron que más del 60% de los pares que individualmente eran dañinos podían, juntos, devolver la actividad enzimática a niveles saludables.
“Este trabajo demuestra que las variantes genéticas no actúan de forma independiente en muchos casos importantes”, afirmó la Dra. Michelle Tang, científica del PNRI y autora principal del estudio. “Para un grupo definido de genes, las suposiciones que usamos por defecto para predecir el riesgo de enfermedad simplemente no se cumplen”.
Comprensión de la complementación intragénica
Este fenómeno se conoce como complementación intragénica. Ocurre cuando el daño causado por una variante se compensa con otra variante en una parte diferente de la misma proteína. El mecanismo fue propuesto por primera vez en 1964 por Francis Crick y Leslie Orgel, pero hasta ahora no se había probado sistemáticamente ni se había demostrado que fuera común o predecible a gran escala. El estudio fue dirigido por científicos del Laboratorio Dudley del PNRI, en colaboración con médicos e investigadores del Children’s National Hospital, el St. Jude Children’s Research Hospital, la Universidad George Mason y la Universidad de Washington.
El modelo de IA predice los efectos de las variantes
Para que estas interacciones fueran predecibles, el equipo de investigación desarrolló un modelo basado en IA que predijo con precisión si dos variantes restaurarían la función proteica. El modelo alcanzó una precisión cercana al 100% al predecir la complementación intragénica en el ASL, así como en una segunda enzima humana, la fumarasa, lo que sugiere que estas reglas se aplican ampliamente en todo el genoma humano.
“Hemos demostrado que, en muchos casos, dos variantes dañinas pueden colaborar para restaurar la función proteica”, afirmó la Dra. Aimée Dudley, investigadora principal del PNRI y directora del estudio. “Este tipo de interacción genética no es una excepción aislada, sino una forma generalizada y poco apreciada de interacción entre variantes, especialmente en el contexto de enfermedades raras”.
Los investigadores estiman que aproximadamente el 4% de los genes humanos poseen las características estructurales que permiten este tipo de interacción. En el caso de estos genes, las predicciones genéticas estándar pueden sobreestimar el riesgo de enfermedad, especialmente en personas portadoras de dos variantes diferentes en el mismo gen.
Fuente: Medical Xpress.
