Sabemos que heredar dos copias de una variante genética específica, llamada apolipoproteína E4 (APOE4), aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el futuro. Ahora, un nuevo estudio ha descubierto que es casi seguro que las personas con dos copias de APOE4 desarrollarán Alzheimer si viven lo suficiente. Los hallazgos sugieren que dos copias no son sólo un factor de riesgo sino una causa subyacente de la enfermedad, lo que significa que podría considerarse una forma genética distinta de Alzheimer. En un análisis de más de 13.000 personas, investigadores de España y Estados Unidos descubrieron que el 95% de las personas mayores de 65 años con dos copias de APOE4 tenían marcadores biológicos en el líquido cefalorraquídeo típicos de una forma genética de Alzheimer.
“Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no sólo aumenta el riesgo, sino que también anticipa la aparición del Alzheimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas”, afirma el neurólogo Alberto Lleó del Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona, un coautor principal del estudio.
Se sabe que las mutaciones en otros tres genes causan la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD) de aparición temprana. Se cree que una copia adicional de uno de estos genes, APP, desempeña un papel en el desarrollo del Alzheimer en más de la mitad de las personas con síndrome de Down.
Pero estos casos hereditarios de aparición temprana son raros. La mayoría de los casos de Alzheimer ocurren esporádicamente en etapas posteriores de la vida sin una causa genética conocida. El gen APOE, en particular la variante APOE4, es un factor de riesgo conocido para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
La forma consistente en que progresan las formas hereditarias de inicio temprano del Alzheimer ha arrojado algo de luz sobre cómo podrían desarrollarse las versiones tardías de la enfermedad. Lleó y sus colegas querían comparar estos cambios con personas con copias de APOE4.
Analizaron muestras de cerebro postmortem de 3.297 donantes en el Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer, así como escáneres cerebrales y datos de biomarcadores de 10.039 pacientes en cinco cohortes clínicas. Los datos post mortem incluyeron a 273 personas con dos copias de APOE4 y las cohortes clínicas incluyeron a 519.
La mayoría de los estudios agrupan a todas las personas con una o dos copias de APOE4, pero el análisis encontró que aquellos con dos tienen un patrón de cambios de biomarcadores similares a los del ADAD y el síndrome de Down, en lugar de los observados en personas con una copia de APOE4. Las personas con dos copias también muestran cambios específicos en el tamaño de las regiones del cerebro asociadas con la memoria, lo que podría afectar la forma en la que se presenta el Alzheimer.
A partir de los 55 años, la mayoría de las personas con dos copias de APOE4 tenían niveles más altos de biomarcadores de Alzheimer que aquellos con dos copias de una variante de APOE diferente y menos riesgosa, llamada APOE3. Cuando aquellos con dos copias de APOE4 tenían 65 años, casi todos tenían niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo.
En la enfermedad de Alzheimer, el beta-amiloide y la tau, ambas proteínas esenciales para la función cerebral, se vuelven tóxicas y se agrupan. Las placas amiloides forman grupos en el exterior de las neuronas y los ovillos de tau las dañan desde el interior.
“Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer”, afirma el primer autor Juan Fortea, neurólogo del Instituto de Investigación de Sant Pau.
“Pero ahora sabemos que prácticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3% de la población”.
También descubrieron que los homocigotos APOE4 comienzan a experimentar síntomas aproximadamente a los 65 años, unos diez años antes que aquellos que portan otras variantes del gen APOE.
“Los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para realizar intervenciones preventivas”, dice el biólogo molecular Víctor Montal, coautor principal que trabajaba en el Instituto de Investigación de Sant Pau en el momento del estudio.
Los investigadores ahora consideran el Alzheimer como una condición biológica que puede diagnosticarse mediante la búsqueda de biomarcadores, incluso si no hay síntomas clínicos. Si bien no existen tratamientos para la etapa presintomática de la enfermedad, esta nueva información podría ayudar a los científicos a desarrollar algunos.
La mayoría de los pacientes eran de ascendencia europea, por lo que se necesita más investigación en poblaciones diversas. Si la homocigosidad APOE4 se reclasifica como una forma genética de la enfermedad de Alzheimer, podría cambiar la forma en que se diseñan los ensayos clínicos, y millones de personas sólo en los EE. UU. podrían ser diagnosticadas con Alzheimer antes de que muestren signos de deterioro cognitivo.
“El estudio concluye que los homocigotos APOE4 representan una forma genética de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere la necesidad de estrategias de prevención, ensayos clínicos y tratamientos individualizados”, escriben los autores.
La investigación ha sido publicada en Nature Medicine.
Fuente: Science Alert.
