El metabolismo guía los estados de activación de las células T reguladoras, las células inmunitarias que previenen la activación inapropiada del sistema inmunitario. Científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude descubrieron recientemente cómo las mitocondrias, la fuente de energía de las células, y los lisosomas, los sistemas de reciclaje celular, trabajan juntos para activar y desactivar estos controladores inmunitarios. Sus descubrimientos tienen implicaciones que van desde la comprensión de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias hasta la mejora de la inmunoterapia contra el cáncer. Los hallazgos se publicaron hoy en Science Immunology.
Cuando el sistema inmunitario identifica y responde a una amenaza, genera inflamación para combatir el problema. Un subconjunto de células inmunitarias, llamadas linfocitos T reguladores, también se activa y garantiza el control adecuado de la inflamación. Devuelven la normalidad al tejido una vez neutralizada la amenaza. Los linfocitos T reguladores desempeñan un papel tan importante que el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2025 se otorgó en reconocimiento a su descubrimiento original.
Cuando las células T reguladoras no funcionan correctamente, las personas pueden sufrir daño tisular debido a una inflamación descontrolada o trastornos autoinmunes debido a una activación inadecuada del sistema inmunitario. A pesar de su importancia, no se ha esclarecido el proceso molecular preciso que impulsa la activación de las células T reguladoras. Esto limita la capacidad de aprovechar estas células para tratar trastornos autoinmunes o inflamatorios.
“Descubrimos cómo se activan las células T reguladoras y se vuelven más inmunosupresoras durante la inflamación”, afirmó el autor correspondiente, el Dr. Hongbo Chi, presidente del Departamento de Inmunología y codirector del Centro de Excelencia en Inmuno-Oncología Pediátrica (CEPIO). “Al definir cómo el metabolismo celular reconfigura las células T reguladoras a través de diferentes estados de activación, incluyendo su retorno al estado de reposo, hemos proporcionado una hoja de ruta para explorar futuras intervenciones terapéuticas o maneras de mejorar los tratamientos inmunitarios existentes”.
Los científicos descubrieron un vínculo entre el metabolismo, la señalización y la activación de las células T reguladoras mediante la secuenciación de ARN unicelular de estas células T en un modelo murino de inflamación. Observaron cuatro “estados” únicos que surgieron del análisis de la expresión génica relacionada con la producción de energía y el metabolismo celular.
“Observamos que estos linfocitos T reguladores experimentan cambios metabólicos dinámicos, comenzando en un estado metabólico relativamente inactivo, para luego pasar a un estado de activación intermedia y luego a uno de alta activación metabólica, antes de regresar a su estado basal”, afirmó el primer autor, Dr. Jordy Saravia, del Departamento de Inmunología de St. Jude. “Este último subconjunto, que reingresa a la inactividad metabólica, nunca se ha descrito para los linfocitos T reguladores, pero podría explicar cómo estos inmunosupresores se desactivan una vez finalizada su función”.
Una historia de dos orgánulos: mitocondrias y lisosomas
Tras descubrir los diferentes estados de activación de las células T reguladoras, los investigadores se propusieron comprender los mecanismos que controlan estas transiciones. Mediante microscopía electrónica, descubrieron que los estados celulares más activados contenían más mitocondrias que los estados celulares en reposo. Además, las mitocondrias de los estados más activados contenían crestas o pliegues más densos, como si tuvieran más generadores en cada central eléctrica, lo que sugiere que este mecanismo es un componente importante de la activación de las células T reguladoras durante la inflamación.
Curiosamente, cuando los científicos eliminaron Opa1 , un gen necesario para que las mitocondrias alteren sus crestas, observaron que las células lo compensaron parcialmente aumentando la abundancia de lisosomas. Los lisosomas reciclan materiales del interior de las células, que luego pueden utilizarse para producir energía u otros componentes básicos. Sin embargo, las células T reguladoras sin Opa1 seguían sin generar suficiente energía ni mantener su función inmunosupresora.
Cuando los investigadores eliminaron un gen crucial para la restricción de los lisosomas, Flcn, las células T reguladoras volvieron a presentar defectos. Mediante experimentos adicionales, descubrieron que la eliminación de Flcn u Opa1 alteraba la actividad de TFEB, una proteína que controla la expresión génica asociada a los lisosomas como parte de una vía de respuesta al estrés energético. Demostraron además que este vínculo entre la disfunción mitocondrial y el aumento de la actividad de TFEB se debía a una mayor señalización de otra vía principal, la señalización de AMPK, lo que presenta evidencia adicional de intercomunicación entre ambos orgánulos.
“Somos los primeros en analizar esta señalización interorgánulo entre mitocondrias y lisosomas en linfocitos T reguladores”, afirmó Saravia. “Esto demuestra que estas vías de señalización metabólica controlan estados de activación discretos y, en última instancia, la eficacia con la que estas células realizan sus funciones inmunosupresoras”.
La alteración de las células T reguladoras podría mejorar futuras terapias
Uno de los hallazgos sorprendentes de los investigadores es que, sin Flcn, las células T reguladoras no pueden aumentar la expresión génica que les permite concentrarse en tejidos no linfoides, como el pulmón y el hígado. Estos mismos programas también están asociados con la función de las células T reguladoras en tumores, que suprimen la actividad de las células inmunitarias antitumorales. Los investigadores analizaron si la eliminación de Flcn en las células T reguladoras podría ayudar a las células inmunitarias antitumorales a controlar mejor el crecimiento tumoral.
Descubrieron que la eliminación de este gen permitió respuestas inmunitarias más eficaces contra los tumores, lo que resultó en una disminución del tamaño tumoral. Cabe destacar que la eliminación de Flcn en los linfocitos T reguladores también redujo la acumulación de linfocitos T CD8+ agotados, un subconjunto de células que puede dificultar la respuesta a las inmunoterapias en tumores. Estos hallazgos sugieren que la alteración de la actividad de Flcn en los linfocitos T reguladores podría abrir una nueva vía para mejorar la inmunidad antitumoral y beneficiar a las inmunoterapias contra el cáncer.
“Hemos analizado por primera vez de forma imparcial los mecanismos metabólicos que regulan la activación de las células T reguladoras durante la inflamación”, afirmó Chi. “Ahora comprendemos mejor cómo los orgánulos dirigen los estados de reposo y de alta activación de las células T reguladoras en la inflamación y los tejidos, lo que proporciona nuevos conocimientos que ayudarán a mejorar los tratamientos para las enfermedades autoinmunes y el cáncer”.
Fuente: Medical Xpress.