Es una de las epidemias más mortíferas y desatendidas del mundo. No acapara los titulares como otros problemas porque afecta principalmente a personas pobres y rurales. Sin embargo, cada año, las mordeduras de serpiente causan entre 100.000 y 150.000 muertes. El triple de personas sobreviven con discapacidades graves, como amputaciones. Durante más de un siglo, nuestra única respuesta ha sido una tecnología primitiva del siglo XIX.
Extraemos el veneno de las serpientes (un proceso complejo) y lo inyectamos en caballos. Nos aseguramos de que sobrevivan y desarrollen tolerancia, y luego les extraemos sangre para obtener los anticuerpos. Así se elabora el antídoto, pero este método presenta numerosos problemas. Su producción es costosa, difícil de producir en grandes cantidades y conlleva un alto riesgo de provocar reacciones inmunológicas graves en pacientes que ya se debaten entre la vida y la muerte.
Existe aún otra deficiencia. Muchos antídotos actuales son ineficaces para mitigar el daño tisular local, como la necrosis que pudre la piel y el músculo separándolos del hueso. En otras palabras, el antídoto podría salvarte la vida, pero no necesariamente el brazo. Este fallo es la razón por la que decenas de miles de supervivientes quedan con discapacidades permanentes. Ahora, puede que los investigadores hayan encontrado finalmente una solución mejor.
¿Por qué es tan difícil fabricar antídoto?
El veneno de serpiente no es un solo veneno; es un auténtico arsenal. Es una de las armas biológicas más complejas de la naturaleza, y su composición es muy variada. El veneno de una sola especie de serpiente puede contener hasta cien toxinas diferentes pertenecientes a múltiples familias de proteínas. Ahora, multipliquemos esto por la gran cantidad de especies que causan problemas. Es extremadamente difícil capturar la totalidad de los venenos de serpiente; se necesitaría una enorme cantidad de anticuerpos. O eso creíamos.
El nuevo estudio refuta directamente esa idea. Un equipo liderado por el profesor Andreas Hougaard Laustsen-Kiel, del Departamento de Bioingeniería de la DTU, ha desarrollado un antídoto de amplio espectro contra el veneno de serpientes. Su antídoto cubre un total de 17 especies diferentes de serpientes africanas (incluidas cobras, mambas y rinkhals) y también protege contra el daño tisular.
“La sangre de los caballos se purifica ligeramente y luego se administra a las personas que han sido mordidas por una serpiente venenosa. El antídoto funciona, pero puede causar efectos secundarios perjudiciales; es similar a una transfusión de sangre de caballo. Además, la calidad varía porque se utilizan diferentes caballos en cada producción”, explica Hougaard Laustsen-Kiel, y continúa:
En cambio, hemos desarrollado un antídoto que no requiere la extracción constante de anticuerpos de animales. Para ello, utilizamos la tecnología de presentación de fagos. Este método permite seleccionar y copiar fragmentos de anticuerpos eficaces (nanocuerpos) y, posteriormente, producirlos a gran escala con una calidad constante. Esto significa que podríamos producir el antídoto en grandes cantidades sin comprometer su calidad.
Cómo elaborar un antídoto de nueva generación
El experimento fue bastante audaz. El equipo inmunizó a una alpaca y una llama con una mezcla de venenos de las 18 serpientes elápidas africanas más peligrosas. Los investigadores utilizaron llamas y alpacas porque producen anticuerpos únicos, compuestos únicamente por la cadena pesada, cuyos fragmentos se denominan nanobodies. Estos nanocuerpos son ideales para el antídoto, ya que son muy estables (lo que les permite conservarse durante mucho tiempo sin refrigeración). Además, son diminutos (lo que les permite distribuirse rápidamente en los tejidos para neutralizar las toxinas) y su fabricación es más segura y económica. Sin embargo, no había garantía de que funcionara.
Extrajeron sangre de los animales y utilizaron bibliotecas de presentación de fagos, una técnica que emplea virus para presentar anticuerpos individuales. Buscaban anticuerpos con amplia capacidad neutralizante, es decir, un único nanobody capaz de unirse e inactivar una toxina específica de diversas especies de serpientes.
Analizaron más de 3000 clones de nanocuerpos. Descubrieron que más de la mitad podían unirse a múltiples toxinas de la misma familia. De este extenso grupo, seleccionaron los 8 que parecían más prometedores.
Una prueba difícil
El antídoto es algo que no se puede permitir el lujo de arruinar. Por eso, el equipo tomó grandes precauciones para probarlo a fondo.
En primer lugar, el equipo probó la mezcla in vitro (en una placa de Petri). Los resultados fueron un éxito rotundo. Los nanocuerpos protegieron por completo los receptores musculares humanos de las neurotoxinas letales que intentaban bloquearlos. A continuación, pasaron a los ratones.
Comenzaron con el modelo estándar de “preincubación” recomendado por la OMS: mezclar el antídoto con el veneno antes de la inyección. Inyectaron a los ratones la dosis que resultaría letal y esperaron. En todos los casos, salvo uno, el antídoto funcionó según lo previsto. Esto representa 17 de los 18 venenos de serpiente analizados, incluyendo la mamba negra, varias cobras escupidoras y la cobra del Cabo. Todos fueron neutralizados por un único antídoto. El único caso de fallo parcial, la mamba verde oriental (D. angusticeps), posee un veneno único rico en toxinas (como las fasciculinas) contra las que la mezcla de 8 nanocuerpos no estaba diseñada. Aun así, el antídoto prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones.
Pero la verdadera prueba no es la preincubación. En casos reales, una persona sufre una mordedura de serpiente y sólo después recibe el antídoto. Lo probaron con 11 venenos diferentes. En 6 de los 11, previno la muerte por completo. Los ratones no mostraron signos de envenenamiento. En otras especies, salvó a la mayoría de los ratones y prolongó considerablemente el tiempo de supervivencia de los demás.
Posteriormente, lo compararon con un producto comercial líder, Inoserp PAN-AFRICA. Los resultados demostraron la victoria de la nueva tecnología.
El antídoto Inoserp sólo neutralizó parcialmente todos los venenos analizados. En cambio, el cóctel de nanocuerpos tuvo un mejor desempeño que el antídoto comercial en todos los venenos incluidos, a las dosis probadas, con la excepción del veneno de la mamba negra (D. polylepis). Esta nueva tecnología también protegió contra daños graves como la amputación.
¿Qué tan lejos estamos de un producto funcional?
Por supuesto, este no es el paso final. Los investigadores trabajaban con ratones. Señalan que los nanocuerpos tienen una vida media corta en el organismo y que existe el riesgo de que las toxinas que se liberan desde la zona de la mordedura (el “efecto depósito“) puedan provocar una recaída una vez que el antídoto desaparezca.
Pero el equipo afirma tener soluciones para todos esos problemas. La rápida penetración en los tejidos de los nanocuerpos podría neutralizar ese depósito antes de que se convierta en un problema. De no ser así, el antídoto podría administrarse en dosis repetidas, o bien, los propios nanocuerpos podrían diseñarse para que duren más tiempo en el organismo.
Aunque aún no se ha probado clínicamente, esta investigación abre la puerta a un futuro donde la mordedura de serpiente ya no sea una sentencia de muerte ni una discapacidad garantizada. Apunta a un futuro en el que un solo vial de medicamento, económico, estable y producido en masa, pueda neutralizar el veneno de todas las serpientes de un continente.
El estudio fue publicado en Nature.
Fuente: ZME Science.