Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí ha descubierto por qué los niños con la misma mutación genética causante de leucemia pueden tener resultados radicalmente diferentes: depende de cuándo en el desarrollo ocurre la mutación por primera vez. El estudio, dirigido por el Dr. Elvin Wagenblast, profesor adjunto de Ciencias Oncológicas y Pediatría de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, se publica en Cancer Discovery. Muestra que la leucemia que comienza antes del nacimiento suele ser más agresiva, crece más rápido y es más difícil de tratar. Esto añade una dimensión faltante a la medicina de precisión para la leucemia infantil.
¿Cómo se realizó la investigación?
El Dr. Wagenblast y su equipo del Laboratorio Wagenblast se propusieron responder a una pregunta clave: cómo una célula madre sanguínea normal puede volverse cancerosa. Aplicaron métodos de edición genómica CRISPR/Cas9 de vanguardia en células madre sanguíneas primarias humanas para modelar las diferentes etapas del desarrollo de la leucemia mieloide aguda, uno de los tipos de cáncer sanguíneo más agresivos.
Mediante la tecnología CRISPR, el equipo indujo la oncoproteína de fusión NUP98::NSD1, una proteína que promueve el cáncer y que se crea cuando dos genes se fusionan de forma anormal, en células madre sanguíneas humanas de diversas etapas de desarrollo, desde la etapa prenatal hasta la posnatal, la adolescencia y la edad adulta. Este enfoque creó el primer modelo experimental humanizado que rastrea cómo una misma mutación se comporta de forma diferente según el momento de la vida en que surge.
Hallazgos clave sobre el desarrollo de la leucemia
Los resultados fueron sorprendentes: las células madre producidas durante el desarrollo prenatal se transformaron fácilmente en leucemia, creando una forma de leucemia altamente agresiva y más primitiva. Las células madre producidas postnatalmente se volvieron cada vez más resistentes a la transformación y requirieron mutaciones adicionales para volverse cancerosas.
Las células madre leucémicas de origen prenatal, células madre sanguíneas anormales que surgen antes del nacimiento y pueden causar ciertas leucemias infantiles, estaban más latentes (quiescentes) y dependían en gran medida de ciertas fuentes de energía específicas del estado canceroso, lo cual no se observó en las leucemias que se originaron posteriormente. Si bien estas células madre leucémicas prenatales estaban más latentes, este estado latente dificulta su eliminación con los tratamientos estándar, lo que explica por qué las leucemias de origen prenatal se comportan de forma más agresiva, a pesar de tener una genética idéntica.
Al analizar los datos de expresión génica de células individuales de sus modelos, los investigadores identificaron una firma genética prenatal que predice si la leucemia de un niño probablemente comenzó antes del nacimiento. En los pacientes, esta firma se correlacionó fuertemente con resultados clínicos significativamente peores.
Implicaciones para el tratamiento y la investigación futura
“Este trabajo nos indica que la edad es importante a nivel celular”, afirmó el Dr. Wagenblast. “Una misma mutación se comporta de forma muy diferente según el momento en que se produce. Comprender esto nos brinda una nueva forma de identificar a los pacientes de mayor riesgo y de diseñar terapias personalizadas que van más allá de las clasificaciones genéticas estándar”.
El equipo probó terapias contra las células madre leucémicas más agresivas y descubrió que estas células eran especialmente vulnerables al venetoclax, un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que ya se utiliza en la práctica clínica. Las combinaciones basadas en venetoclax, incluso con quimioterapia estándar, redujeron significativamente la agresividad en los modelos experimentales.
“Estos hallazgos brindan a los médicos un respaldo mecanicista para el uso de combinaciones de venetoclax en la leucemia mieloide aguda con reordenamiento de NUP98, particularmente en pacientes más jóvenes cuya enfermedad probablemente comenzó antes del nacimiento”, afirmó el Dr. Wagenblast.
Comprender cuándo comienza la leucemia puede ayudar a los médicos a elegir terapias más efectivas de manera más temprana, reduciendo los enfoques de prueba y error y previniendo la resistencia y las recaídas más adelante. Conceptualmente, el estudio transforma la comprensión científica del cáncer infantil. El momento del desarrollo de la primera mutación no es un detalle menor. Determina fundamentalmente la biología de la enfermedad, la resistencia al tratamiento y el riesgo de recaída.
La investigación abre la puerta a nuevas herramientas de diagnóstico que pueden identificar leucemias de origen prenatal, terapias combinadas basadas en venetoclax que se dirigen con mayor precisión a las células madre leucémicas vulnerables y ensayos clínicos que incorporan el tiempo de desarrollo en la evaluación de riesgos. A continuación, el equipo planea desarrollar terapias que se dirijan más directamente al programa metabólico exclusivo de las leucemias de origen prenatal, con el objetivo de eliminar selectivamente las células madre de la leucemia y preservar las células madre sanguíneas sanas.
Fuente: Medical Xpress.
