Un ratón está encorvado, grisáceo y apenas se mueve a los 7 meses. Otros, a los 11 meses, tienen elegantes abrigos negros y corren. Los videos y otros resultados de un nuevo estudio han inspirado esperanza para tratar a los niños que nacen con progeria, una enfermedad genética rara y fatal que causa síntomas muy parecidos al envejecimiento prematuro. En ratones con una mutación que causa progeria, un primo del célebre editor del genoma conocido como CRISPR corrigió el error de ADN, previniendo el daño cardíaco típico de la enfermedad, informa hoy un equipo de investigación en Nature. Los ratones tratados vivieron alrededor de 500 días, más del doble que los animales no tratados.
“El resultado es increíble”, dice el investigador de terapia genética Guangping Gao de la Universidad de Massachusetts, que no participó en el estudio.
Aunque los desarrolladores de la terapia de progeria tienen como objetivo mejorarla, también están tomando medidas para probar la versión actual en niños afectados, y algunos otros científicos respaldan la prisa. Los resultados del ratón están “más allá de las expectativas más salvajes de cualquiera”, dice Fyodor Urnov, investigador de edición de genes de la Universidad de California, Berkeley. “Los nuevos datos son imprescindibles para tratar a un niño con progeria y hacerlo en los próximos 3 años”.
Se estima que alrededor de 400 personas en el mundo tienen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, que resulta de un cambio de base única en el gen de una proteína llamada lamina A que ayuda a mantener la membrana que forma el núcleo de las células. La proteína anormal resultante, llamada progerina, altera la membrana nuclear y es tóxica para las células de muchos tejidos. Los niños pequeños pronto se vuelven calvos y tienen retraso en el crecimiento, pérdida de grasa corporal, articulaciones rígidas, piel arrugada, osteoporosis y aterosclerosis. Las personas con progeria mueren en promedio alrededor de los 14 años por un ataque cardíaco o un derrame cerebral.
Los investigadores han utilizado anteriormente CRISPR para interrumpir la actividad del gen mutado de lamin A en ratones progeria. Pero su salud mejoró solo modestamente, y la desactivación de la copia buena del gen de una persona podría causar daño. Así que David Liu, de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad, recurrió a la edición de bases, un método de cambio de ADN originalmente inspirado en CRISPR y desarrollado en su laboratorio. A diferencia de CRISPR, que hace cortes de doble hebra en el ADN, el editor de base utilizado en el estudio de progeria corta solo una hebra y cambia una sola base. Los editores de la base han tratado trastornos hepáticos, oculares, auditivos, sanguíneos y cerebrales en ratones, y Liu quería probar uno sobre una enfermedad “infame y devastadora” que involucra múltiples órganos o tejidos.
El grupo de Liu se asoció con el cardiólogo de la Universidad de Vanderbilt, Jonathan Brown y Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud, cuyo grupo fue uno de los dos que identificaron la mutación de progeria en 2003. El equipo probó primero el enfoque de edición de bases en células cultivadas de dos pacientes con progeria, encontrando que corrigió la mutación mientras realizaba pocos cambios no deseados en otras partes del genoma. Luego empaquetaron el ADN que codifica el editor de base en virus adenoasociados (AAV), un vehículo de administración estándar para terapias génicas, y los inyectaron en ratones jóvenes con la mutación de progeria.
“Los resultados fueron mucho mejores de lo que nos habíamos atrevido a esperar”, dice Collins. Cuando se examinó a los ratones 6 meses después, entre el 20% y el 60% de su hueso, músculo esquelético, hígado, corazón y aorta portaban el ADN fijado. Los niveles de progerina cayeron y los niveles de lamina A aumentaron en varios tejidos. A pesar de que los ratones ya tenían 2 semanas de edad cuando fueron tratados, o alrededor de 5 años en años humanos, sus aortas meses después prácticamente no mostraban signos de crecimiento de tejido fibroso o pérdida de células musculares lisas que se observa en ratones y niños con progeria. “Reconoce el potencial de esta tecnología”, dice el investigador de edición genética Charles Gersbach de la Universidad de Duke.
Algunos de los roedores eventualmente desarrollaron tumores hepáticos, un problema visto antes en ratones que recibieron terapia génica de AAV en dosis altas. No se ha demostrado que ninguna persona haya desarrollado tumores hepáticos como resultado de dichos tratamientos. Aún así, reducir la dosis de AAV para mejorar la seguridad “es un objetivo”, dice Liu. Collins y él están evaluando editores de base más eficientes con ese fin.
La coautora del estudio, Leslie Gordon, médica de la Universidad de Brown cuyo hijo murió de progeria y cofundadora de la Progeria Research Foundation, no quiere esperar “la próxima iteración” antes de desarrollar planes y recaudar fondos para probar el tratamiento en niños. Su fundación está hablando con empresas, incluida Beam Therapeutics, que Liu cofundó, con la esperanza de lanzar un ensayo clínico. “Encontraremos una manera de hacer esto para estos niños”, dice Gordon.
Fuente: Science.