Una técnica de silenciamiento de genes basada en CRISPR puede aliviar el dolor en ratones, según un estudio. Aunque la terapia aún está muy lejos de ser utilizada en humanos, los científicos dicen que es un enfoque prometedor para sofocar el dolor crónico que dura meses o años. El dolor crónico generalmente se trata con opioides como la morfina, que puede provocar adicción.
“Es un verdadero desafío que los mejores medicamentos que tenemos para tratar el dolor nos den otra enfermedad”, dice Margarita Calvo, médica especialista en dolor de la Pontificia Universidad Católica de Chile, en Santiago, que no participó en la investigación. Por eso la técnica basada en CRISPR es emocionante, dice.
Los científicos ya están evaluando terapias CRISPR que editan el genoma de una persona como tratamientos para enfermedades de la sangre y algunas formas de ceguera hereditaria. La nueva versión de CRISPR no edita genes directamente, impide que se expresen, por lo que no debería causar cambios permanentes, aunque no está claro cuánto duran sus efectos.
Una nueva forma de combatir el dolor
Algunos estudios estiman que una gran proporción de la población de Europa y Estados Unidos, hasta el 50%, experimenta dolor crónico. Este dolor puede volverse debilitante con el tiempo al limitar la actividad de una persona y tener un efecto negativo en su salud mental. A pesar de la prevalencia de la afección, existen pocas opciones para brindar alivio a largo plazo sin efectos secundarios. Aun así, los médicos se han alejado de la prescripción de opioides debido al riesgo de adicción, y eso ha reducido aún más sus opciones.
Esta difícil situación inspiró a la bioingeniera Ana Moreno y sus colegas de la Universidad de California en San Diego a buscar un tratamiento alternativo.
El dolor se registra en el cerebro cuando un estímulo, como tocar una sartén hirviendo o ser pinchado con un objeto puntiagudo, hace que las neuronas envíen una señal eléctrica a través de los nervios de la médula espinal y hacia el cerebro. Esto sucede cuando las aberturas en forma de poros a lo largo de la neurona, llamadas canales iónicos, se abren y cierran para permitir que los iones pasen, lo que transmite una corriente a lo largo del nervio. Con el dolor crónico, partes de esta vía pueden volverse hiperactivas.
Aunque existen muchos tipos de canales iónicos, los estudios han sugerido que un canal de sodio llamado Nav1.7 podría desempeñar un papel fundamental en el dolor crónico. Cuando las personas tienen mutaciones en el gen que codifica este canal, experimentan un dolor extremo y constante o no pueden sentir ningún dolor en absoluto.
Entonces, Moreno y su equipo pensaron que podrían detener las señales de dolor que viajan al cerebro al evitar que las neuronas produzcan Nav1.7. Los químicos han estado tratando de bloquear Nav1.7 con fármacos y anticuerpos de molécula pequeña, pero han tenido problemas porque estas terapias también interactúan con canales de sodio estructuralmente similares en el cuerpo, causando efectos secundarios que incluyen entumecimiento y mala coordinación. Pero con CRISPR, que se dirige a los genes con precisión, los investigadores pensaron que podrían llegar a Nav1.7 directamente, sin ningún efecto fuera del objetivo.
Aprovechando la precisión de CRISPR
El equipo comenzó con una versión modificada de la proteína Cas9 que normalmente forma parte del sistema de edición de genes CRISPR. Podría apuntar, pero no cortar, la secuencia de ADN que codifica Nav1.7. Los investigadores adjuntaron al Cas9 modificado una segunda proteína “represora” que detiene la expresión del gen Nav1.7. Los investigadores empaquetaron este sistema en un virus pequeño e inactivo llamado virus adenoasociado que podría transportarlo al interior de las células.
Les dieron a los ratones una inyección espinal de la terapia de silenciamiento génico y luego intentaron inducir el dolor crónico inyectando a los animales con fármacos quimioterapéuticos o agentes inflamatorios. Estos ratones fueron más tolerantes a los estímulos dolorosos. Y los ratones que ya sufrían de dolor crónico se beneficiaron de la terapia, mostró el equipo. Por ejemplo, los ratones que recibieron dosis de quimioterapia se volvieron muy sensibles al dolor, pero perdieron esa sensibilidad después de una sola inyección de la terapia génica. Los resultados se publicaron en Science Translational Medicine el 10 de marzo.
El alivio del dolor pareció durar, en algunos casos, hasta 44 semanas después de la inyección. “Eso es bastante notable”, dice Sulayman Dib-Hajj, neurocientífico de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut.
Es importante destacar que, dice Calvo, el tratamiento parece haber eliminado la expresión de Nav1.7 sin cerrar otros canales de sodio: los ratones no perdieron ninguna sensación aparte del dolor y no mostraron otros efectos secundarios.
A pesar de su entusiasmo, los científicos advierten que estos resultados aún son preliminares y no saben si el alivio del dolor observado en ratones se traducirá en humanos. “Nos da la esperanza de que los enfoques de terapia génica puedan funcionar en humanos” para tratar el dolor crónico, dice Dib-Hajj, “pero es necesario trabajar más”.
Moreno es ahora director ejecutivo de Navega Therapeutics en San Diego, que planea continuar desarrollando el tratamiento con la esperanza de algún día probarlo en humanos.
Fuente: Nature.
