La herida supurante de una mujer no se curó después de casi dos años de tratamientos con antibióticos destinados a vencer la infección bacteriana. Entonces, sus médicos liberaron virus para matar a la superbacteria.
La terapia experimental involucró específicamente virus que infectan bacterias, conocidos como bacteriófagos o “fagos” para abreviar. Y aunque los antibióticos por sí solos no lograron curar la infección del paciente, una combinación de antibióticos y terapia con fagos pareció funcionar, según un nuevo informe del caso, publicado el martes 18 de enero en la revista Nature Communications.
“A los pocos días del tratamiento, la herida del paciente ya estaba seca”, es decir, ya no salía pus de la herida, “y la piel cambiaba de color de grisácea a rosada”, explica la doctora Anaïs Eskenazi, primera autora del estudio y especialista en medicina interna y enfermedades infecciosas en el Hospital CUB-Erasme en Bruselas, Bélgica, dijo a Live Science en un correo electrónico.
Tres meses después de la terapia con fagos, los médicos no pudieron encontrar signos persistentes de la superbacteria en la paciente y su herida estaba sanando constantemente. Y en los tres años posteriores al tratamiento, la infección bacteriana no ha regresado.
“Veo esto como evidencia convincente de que se puede obtener una sinergia de antibióticos y fagos”, lo que significa que los bacteriófagos y los medicamentos trabajan juntos para matar a las superbacterias de manera más efectiva, dijo Paul Turner, profesor de ecología y biología evolutiva en la Universidad de Yale, que no participó en el estudio. Este tipo de efecto sinérgico ha surgido en estudios anteriores, incluido el propio trabajo de Turner, y el nuevo informe de caso proporciona más evidencia de cómo ese efecto podría ser útil para los pacientes humanos.
Sinergia fago-antibiótico
El concepto de usar virus para matar bacterias surgió por primera vez hace más de un siglo, casi una década antes del descubrimiento de la penicilina en 1928, según un informe de 2017 en el World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. Sin embargo, la comprensión de los fagos por parte de los científicos era limitada en ese momento, y luego del descubrimiento y la producción farmacéutica de antibióticos, el campo fue abandonado en gran medida. Sin embargo, varios grupos de investigación en la antigua Unión Soviética y Europa del Este continuaron estudiando la terapia con fagos y realizaron ensayos en humanos del tratamiento, con éxito variable.
El interés en la terapia con fagos resurgió en la última década, cuando los científicos comenzaron a buscar nuevas estrategias para acabar con las superbacterias resistentes a los antibióticos. Una arruga es que la terapia con fagos no es infalible: así como las bacterias pueden evolucionar para burlar a los antibióticos, también pueden desarrollar resistencia contra fagos específicos, según un informe de 2021 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences. La diferencia es que los fagos pueden evolucionar fácilmente para superar esa resistencia y contraatacar. Además, las bacterias no pueden intercambiar fácilmente los genes de resistencia a los fagos como lo hacen con los genes de resistencia a los antibióticos, anotó Turner.
Con esto en mente, los científicos ahora están estudiando cómo pueden aprovechar la flexibilidad genética de los fagos en la lucha contra las superbacterias. El nuevo estudio de caso proporciona un ejemplo de cómo los fagos pueden ser “entrenados” para matar bacterias específicas de manera muy efectiva, a través de un proceso llamado “adaptación previa”.
La paciente involucrada en este caso desarrolló una infección por superbacteria después de una cirugía mayor en su muslo izquierdo. Su fémur, o fémur, se rompió durante el bombardeo que tuvo lugar en el aeropuerto de Bruselas en marzo de 2016, y los médicos usaron alfileres, tornillos y un marco estabilizador para fijar el hueso en su lugar después de atender sus otras lesiones traumáticas.
Desafortunadamente, la herida quirúrgica de la mujer se infectó con Klebsiella pneumoniae, una bacteria que causa varias infecciones relacionadas con la atención médica, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Eso significa que los pacientes pueden quedar expuestos al virus mientras usan un ventilador, reciben medicamentos por vía intravenosa o se someten a una cirugía, como en el caso de este paciente.
Muchas bacterias Klebsiella han desarrollado resistencia a los antibióticos, según los CDC. En este caso, las biopsias revelaron que el paciente portaba dos cepas de K. pneumoniae, una de las cuales exhibía un “fenotipo extremadamente resistente a los medicamentos”. Después de tres meses en el hospital, “el paciente había estado bajo varios regímenes de antibióticos, pero la fractura femoral aún no estaba consolidada y la infección persistía”, dijo Eskenazi. En este punto, el equipo médico comenzó a considerar la terapia con fagos.
La paciente era una buena candidata para la terapia con fagos, en parte porque su infección estaba asociada con biopelículas, dijo Eskenazi. Las biopelículas se forman cuando las colonias de bacterias se adhieren a una superficie y producen una matriz 3D que rodea sus células, como una especie de barrera protectora. Los antibióticos luchan por penetrar estas películas, e incluso cuando lo hacen, algunas células bacterianas sobreviven al ataque de los antibióticos quedando inactivas. Los antibióticos generalmente funcionan al interrumpir la función de una célula bacteriana, lo que esencialmente hace que se produzca un cortocircuito, por lo que los medicamentos no funcionan en las células inactivas, informó Live Science anteriormente.
Pero incluso cuando los antibióticos no logran destruir las bacterias atrapadas detrás de las biopelículas, la terapia con fagos puede acabar con estas superbacterias, dijo Eskenazi.
“Se sabe que muchos fagos tienen la capacidad de destruir la biopelícula y, por lo tanto, facilitan que los antibióticos alcancen sus objetivos”, dijo. Para identificar el mejor fago para el trabajo, el equipo médico tomó muestras de las cepas de K. pneumoniae del paciente y las envió al Instituto George Eliava de Bacteriófagos, Microbiología y Virología, en Tbilisi, Georgia, un instituto sin fines de lucro que estudia los fagos y su potencial. aplicaciones
A partir de la extensa biblioteca de bacteriófagos del instituto, los investigadores identificaron un fago que podría infectar y matar eficientemente las cepas de K. pneumoniae del paciente. Luego colocaron ese fago y las cepas bacterianas en platos de laboratorio, lo que permitió que el fago infectara a la bacteria, hiciera copias de sí mismo y detectara mutaciones genéticas mientras lo hacía; con el tiempo, estas mutaciones acumulativas ayudaron a los fagos a matar a las bacterias de manera más eficiente. Al final de este experimento, los investigadores examinaron los mutantes de fagos resultantes para identificar los mejores asesinos de bacterias y luego repitieron el proceso con los fagos “ganadores”.
Después de 15 rondas de este proceso, el equipo produjo un fago mutante lo suficientemente potente como para combatir la K. pneumoniae del paciente. Este tipo de evolución dirigida, que los autores llamaron “adaptación previa”, se ha utilizado en otros estudios de terapia de fagos para hacer que un bacteriófago sea más potente antes de enfrentarlo a un enemigo bacteriano, dijo Turner.
Inicialmente, el paciente recibió autorización para recibir esta terapia de fagos optimizada en noviembre de 2016, después de que el comité ético del Hospital Erasme dio luz verde al procedimiento. Sin embargo, debido a la falta de consenso entre los médicos tratantes, el tratamiento se suspendió hasta febrero de 2018. En ese momento, habían pasado 702 días desde las lesiones iniciales de la paciente y había estado tomando antibióticos durante gran parte de ese tiempo.
La paciente finalmente recibió la terapia de fagos luego de un procedimiento quirúrgico, durante el cual los médicos extrajeron tejido muerto y dañado de su herida, introdujeron injertos óseos que habían sido “impregnados” con un antibiótico, y reemplazaron el marco que ayudó a estabilizar su hueso roto. Al final de este procedimiento, el equipo insertó un catéter en la herida a través del cual podían enviar los fagos preadaptados.
Dejaron este catéter en su lugar durante seis días y aplicaron la terapia de fagos todos los días, al mismo tiempo que proporcionaban antibióticos al paciente. La paciente comenzó a mostrar una mejoría a los dos días de comenzar la terapia con fagos, pero además de eso, también la cambiaron a un antibiótico recientemente disponible contra la K. pneumoniae resistente a los medicamentos, dijo Eskenazi.
Tres meses después, la paciente estaba libre de infecciones y tanto sus heridas como el hueso del fémur finalmente se recuperaron. En ese momento, los médicos retiraron el marco estabilizador de la pierna de la paciente y descontinuaron todos sus tratamientos con antibióticos.
“Tres años después del tratamiento combinado de antibióticos y fagos, el paciente ha recuperado la deambulación y la movilidad, por lo general con la ayuda de muletas, y participa en eventos deportivos”, como ciclismo, informaron los autores del estudio. “Y no hay signos de infección recurrente por K. pneumoniae“.
El estudio de caso sugiere que una combinación de terapia con fagos y antibióticos puede tratar de manera efectiva a la K. pneumoniae resistente a los medicamentos, dijo Turner. El estudio de caso no puede mostrar cuánto de la mejoría de la paciente podría atribuirse a los fagos y cuánto se debió a su nuevo régimen de antibióticos. Pero dado que el paciente mostró alguna mejoría antes del cambio de antibióticos, y que ningún antibiótico anterior había funcionado en absoluto, los resultados sugieren que los fagos marcaron la diferencia.
En el futuro, Turner dijo que anticipa que, cuando el uso de la terapia con fagos se generalice, el tratamiento a veces se usará junto con antibióticos, como en este caso, aunque también podría ser efectivo de forma aislada, “especialmente si está persiguiendo bacterias resistentes a los fármacos” que no responden a ningún tipo de antibiótico, dijo.
Para descubrir cómo se puede aplicar mejor la terapia con fagos, tendremos que recopilar más datos a través de ensayos clínicos a gran escala, no solo informes de casos aislados, dijo. “Realmente, el futuro de la terapia con fagos se basa en abundantes datos de ensayos clínicos”, dijo. “Este es solo el estándar de oro… los fagos tienen que estar sujetos al mismo estándar de oro”. Tales ensayos ya están en marcha.
Fuente: Live Science.
