Hace unas dos décadas, la empresa farmacéutica Novozymes, con sede en Dinamarca, descubrió un péptido antimicrobiano (una cadena corta de aminoácidos) capaz de atacar las bacterias que causan enfermedades. No se parecía a ningún antibiótico existente.
Si bien la mayoría de los antibióticos peptídicos actúan dirigiéndose a las membranas bacterianas de una manera no específica, la plectasina de Novozymes se dirige específicamente a un lípido raro llamado “lípido II” en la membrana plasmática. Sin embargo, los detalles moleculares de la acción de la plectasina siguieron siendo un misterio durante años debido a limitaciones técnicas. Finalmente, un nuevo estudio revela el mecanismo único que emplea la plectasina para matar bacterias.
“Al ensamblarse en estructuras grandes, la plectasina se adhiere a su objetivo en la superficie de la célula bacteriana de manera comparable a cómo ambos lados del velcro forman un enlace”, señalan los autores del estudio.
Los autores del estudio sugieren que estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de antibióticos que funcionen eficazmente contra las bacterias resistentes a los antibióticos, que representan una amenaza creciente y preocupante.
Decodificando la trampa de velcro de la plectasina
La plectasina es producida naturalmente por el hongo de la copa negra (Pseudoplectania nigrella). Es un “péptido de defensa del huésped” que protege al hongo contra bacterias patógenas grampositivas.
Para comprender su mecanismo molecular en detalle, los autores del estudio utilizaron métodos modernos como la microscopía de fuerza atómica de alta velocidad (HS-AFM) y la resonancia magnética nuclear (RMN) de estado sólido. Estas técnicas permitieron a los científicos visualizar y estudiar la estructura de la plectasina a nivel molecular y atómico.
Las bacterias grampositivas están rodeadas por una gruesa pared de peptidoglicano que es esencial para su supervivencia. Según los autores del estudio, la plectasina bloquea la biosíntesis de peptidoglicano dirigiéndose al componente básico del lípido II con la ayuda de iones de calcio.
Una vez que el lípido II no está disponible, las bacterias no pueden producir más peptidoglicano y eventualmente mueren. Más detalladamente, el secuestro del lípido II en la pared celular de las bacterias está respaldado por iones de calcio. Estos iones cargados positivamente se unen de manera muy específica a una bolsa poco profunda y cargada negativamente en la plectasina. La forma en que se unen las moléculas hace que la plectasina forme una estructura llamada alfombra supramolecular.
“La unión del calcio cambia alostéricamente la estructura global de la plectasina, lo que mejora la unión al objetivo y, lo más importante, también la actividad letal de la plectasina. Además, la unión del calcio también fomenta la formación de una alfombra supramolecular altamente ordenada de moléculas de plectasina”, dijo a ZME Science el Dr. Markus Weingarth, uno de los autores del estudio y profesor asociado de la Universidad de Utrecht.
Esta “alfombra” funciona como velcro, atrapando moléculas de lípido II. El velcro tiene un sistema de enclavamiento de gancho y bucle. Un lado tiene muchos ganchos pequeños y el otro tiene muchos bucles. Si solo uno de esos bucles se libera de su gancho, el resto del velcro aún permanece bien sujeto.
De manera similar, las bacterias atrapadas en la alfombra supramolecular están unidas como bucles a numerosos ganchos microscópicos. Incluso si una de las moléculas del Lípido II se libera de la unión, las bacterias permanecen atrapadas ya que otras moléculas todavía están unidas. Al final, el patógeno sucumbe a la muerte.
La plectasina sigue siendo un misterio
Si bien los investigadores han decodificado con éxito la acción molecular de la plectasina contra las bacterias, aún quedan algunas preguntas por responder.
“Odio decirlo, pero incluso después de ocho años de arduo trabajo, no entendemos completamente el mecanismo a nivel molecular. Por ejemplo, no sabemos exactamente cómo se oligomeriza la plectasina o cómo el calcio impulsa la oligomerización. Esto requeriría métodos de RMN de estado sólido más sofisticados”. Dijo Weingarth.
La oligomerización se refiere al proceso mediante el cual unas pocas unidades monoméricas (unidades moleculares más pequeñas) se unen para formar una molécula más grande llamada oligómero. Los autores del estudio tampoco confirmaron si la plectasina es eficaz como fármaco contra bacterias resistentes a los antimicrobianos. Sin embargo, creen que es un candidato clínico convincente ya que cumple varios criterios importantes. Tiene alta estabilidad en suero, bajos niveles de toxicidad, bajas tasas de resistencia y muestra buena eficacia en modelos animales.
Lo que es más interesante es que han encontrado la acción supramolecular de la plectasina también en otros antibióticos. Por ejemplo, descubrieron recientemente que dos antibióticos, la teixobactina y la clovibactina, también atacan al lípido II formando estructuras supramoleculares.
“Observamos evidencia de algún tipo de acción supramolecular. Si bien esto requiere más reflexión e investigación, parece que los mecanismos supramoleculares están muy extendidos entre los fármacos que se unen al lípido II. Para mí, este es el hallazgo más importante de nuestro artículo”, dijo Weingarth a ZME Science.
Estos hallazgos indican que en el futuro podremos presenciar el surgimiento de no uno sino muchos antibióticos que puedan combatir la resistencia a los antimicrobianos.
El estudio se publica en la revista Nature Microbiology.
Fuente: ZME Science.
