Dos ensayos clínicos han confirmado las sospechas: un tratamiento innovador para una enfermedad neurológica rara que suele aparecer en la infancia también aumenta el riesgo de cáncer. Los estudios de fase 2/3 sobre la eficacia y seguridad de una terapia génica aprobada por la FDA de EE. UU. para la adrenoleucodistrofia cerebral han arrojado resultados agridulces, que verifican el éxito del tratamiento al tiempo que muestran que conlleva un riesgo significativo de un trastorno que causa cáncer: el síndrome mielodisplásico (SMD).
Después del tratamiento, seis de los 67 pacientes de los dos ensayos clínicos recientes desarrollaron SMD, y un paciente adicional desarrolló leucemia. Un análisis más detallado de las células biopsiadas reveló una variedad de inserciones genéticas que probablemente hayan contribuido a las enfermedades.
La adrenoleucodistrofia cerebral (CALD) es el resultado de una mutación en el gen ABCD1 en el cromosoma X que compromete la capacidad del cuerpo para descomponer los ácidos grasos de cadena muy larga, lo que hace que se acumulen en áreas como el sistema nervioso. Las consecuencias pueden ser devastadoras, destruyendo la capa protectora que rodea los axones de los nervios y provocando gradualmente un deterioro de las capacidades cognitivas y las funciones motoras. Si no se trata, la enfermedad puede ser mortal.
“La adrenoleucodistrofia cerebral es una enfermedad cerebral devastadora que afecta a los niños en la flor de la infancia y el desarrollo”, afirma el neurólogo Florian Eichler, director de la Clínica de Leucodistrofia del Hospital General de Massachusetts.
Al ser una anomalía ligada al cromosoma X, los hombres se ven afectados mucho más que las mujeres, sobre todo en etapas más tempranas de la vida, y los síntomas comienzan a aparecer entre los 4 y los 10 años en poco más de un tercio de los pacientes con la mutación. Si la enfermedad se diagnostica en un momento suficientemente temprano de su evolución, los niños pueden someterse a una forma de terapia con células madre en la que se trasplantan al paciente células sanguíneas genéticamente compatibles de un donante, lo que les proporciona un gen ABCD1 funcional.
Aunque es un tratamiento muy eficaz, es en realidad un trasplante de tejido, con una elevada probabilidad de efectos secundarios, respuestas inmunitarias y potencial de rechazo. Además, no todos los pacientes son aptos para el tratamiento, que requiere un donante compatible. En 2009, una colaboración entre investigadores franceses y alemanes demostró que se podía utilizar un virus VIH modificado para insertar un gen ABCD1 funcional en células madre sanguíneas extraídas del propio cuerpo de un paciente, eliminando la necesidad (y los riesgos) de utilizar tejido de un donante.
Desde entonces, se ha desarrollado un tratamiento llamado elivaldogene autotemcel. Comercializado como Skysona por la empresa Bluebird Bio, recibió el visto bueno de la FDA en 2022. Los ensayos clínicos descubrieron que quienes recibieron la terapia genética tenían un 72% de posibilidades de estar libres de seis discapacidades funcionales importantes en los dos años posteriores a su primera evaluación CALD, en comparación con el 43% de los controles.
Teniendo en cuenta las afirmaciones de que aproximadamente uno de cada dos pacientes jóvenes no sobrevive más de ocho años sin tratamiento, cada éxito parece digno de celebración. Sin embargo, ya estaba quedando claro que el tratamiento no estaba exento de riesgos. Un análisis de los ensayos clínicos continuados ha proporcionado ahora una sólida evidencia de una probabilidad de uno en diez de desarrollar un trastorno canceroso.
Es posible que más pacientes desarrollen cáncer a largo plazo como resultado de la terapia. Afortunadamente, las leucemias responden a una variedad de tratamientos; seis de los pacientes recibieron más tratamiento y cuatro de ellos se liberaron del cáncer.
“Cuando comencé a tratar a pacientes con CALD, el 80% llegaba a nuestra clínica al borde de la muerte, y ahora la proporción ha cambiado”, dice Eichler.
“Celebramos con cautela que hemos podido estabilizar esta enfermedad neurológica y devolverles a estos chicos una vida plena, pero ese júbilo se ve empañado por el hecho de que vemos malignidad en un subconjunto de estos pacientes. Esto es algo que estamos tratando activamente de comprender y abordar”.
La medicina está llena de decisiones angustiosas que sopesan las posibilidades de vivir una vida más larga y saludable frente al riesgo de resultados adversos. Sólo a través de ensayos clínicos como estos, los pacientes y sus familias pueden tener suficiente información para tomar decisiones difíciles.
Como afirma el oncólogo del Boston Children’s Hospital David A. Williams: “Si bien los riesgos asociados con la terapia génica y la tecnología de vectores son reales, el progreso que hemos logrado ofrece una fuente de esperanza para las familias que enfrentan opciones limitadas”.
Esta investigación se publicó en el New England Medical Journal aquí y aquí.
Fuente: Science Alert.
