El sexo humano está determinado genéticamente. Uno de nuestros 23 pares de cromosomas contiene genes que determinan el sexo del embrión; los machos tienen dos cromosomas sexuales diferentes (XY), mientras que las hembras tienen dos cromosomas X (XX). Sin embargo, durante seis semanas, todo embrión de mamífero se encuentra en un limbo —ni masculino ni femenino, sino en un punto intermedio— mientras el cuerpo se desarrolla. Entonces, se activa un interruptor. Un gen llamado Sry, ubicado en el cromosoma Y, se activa. Comienzan a formarse los testículos. A continuación, se forman las hormonas. Un niño genético se convierte en un niño biológico.
Eso dicen los libros de texto. Pero un nuevo estudio publicado en Nature revierte esta suposición. Científicos de la Universidad de Osaka (Japón) han descubierto que algo tan mundano como los niveles de hierro de la madre puede anular este proceso por completo, convirtiendo embriones de ratón genéticamente macho en hembras.
“Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración de que un factor ambiental puede influir en la determinación del sexo en un mamífero”, declaró a El País el autor principal, Makoto Tachibana, biólogo del desarrollo. “La implicación más importante de este hallazgo es que las condiciones ambientales y metabólicas influyen en decisiones fundamentales del desarrollo que, hasta ahora, se creían estrictamente determinadas por la genética”.
Una cuestión de hierro
Los resultados surgen de una pregunta sencilla: ¿qué sucede cuando los embriones en desarrollo carecen de hierro?
El hierro no sólo se utiliza en la sangre. Dentro de las gónadas en desarrollo, desempeña un papel crucial en la activación de enzimas que eliminan las etiquetas químicas del ADN, etiquetas que, de lo contrario, silencian genes clave como Sry. Una enzima en particular, llamada KDM3A, necesita hierro ferroso (Fe²⁺) para funcionar. Sin él, Sry no se expresa. Y si Sry no habla, el embrión se convierte en hembra, independientemente de su par de cromosomas XY.
Para comprobarlo, el equipo de Tachibana probó tres estrategias distintas. Primero, inactivaron un gen transportador de hierro, Tfrc, en células gonadales de embriones de ratón. Siete de 39 ratones genéticamente machos desarrollaron ovarios en lugar de testículos.
Luego, administraron a ratones preñados un quelante de hierro oral, un compuesto que fija el hierro y lo inhibe. Este producto químico imitador de la deficiencia de hierro provocó que tres de 72 embriones XY desarrollaran ovotestes, órganos mixtos que contienen tejido ovárico y testicular.
Finalmente, el equipo alimentó a ratones con una dieta baja en hierro a largo plazo. Esto por sí solo no provocó un cambio de sexo, hasta que lo combinaron con una mutación en Kdm3a. Posteriormente, algunos embriones XY volvieron a invertir su sexo.
En todos los experimentos, el mecanismo fue el mismo: la reducción de hierro bloqueó la eliminación de los grupos metilo (marcadores epigenéticos) que silencian a Sry. El gen nunca se activó y los embriones se convirtieron en hembras.
“Este estudio proporciona evidencia clara de que las variaciones en el metabolismo en el ambiente uterino controlado interactúan con la cascada de determinación genética del sexo y afectan el desarrollo de los testículos”, escribieron Shannon Dupont y Blanche Capel, biólogas del desarrollo de la Universidad de Duke, en un comentario también publicado en Nature.
Una palanca ambiental en una cerradura genética
Los hallazgos son provocativos, ya que durante mucho tiempo se ha considerado que los mamíferos son inmunes a las influencias ambientales sobre el sexo. En reptiles y peces, la situación es diferente. La temperatura, el rango social o incluso los parásitos pueden influir en los embriones hacia un sexo u otro. Sin embargo, se creía que los mamíferos estaban ligados a su destino genético. Hasta ahora.
“Descubrir que algo tan mundano como la concentración de hierro puede provocar que un embrión de mamífero se desarrolle como hembra es espectacular”, afirmó Francisco Javier Barrionuevo, genetista de la Universidad de Granada, quien no participó en el estudio. Especuló que estas inversiones de sexo en humanos podrían haber pasado desapercibidas en el pasado, especialmente en casos de desnutrición extrema.
Hasta el momento, no se han identificado casos similares en humanos. “En este momento, desconocemos si un proceso similar podría ocurrir en humanos”, admitió Tachibana. “Es una cuestión muy importante que merece ser investigada”.
La deficiencia de hierro no es infrecuente. Es la deficiencia nutricional más común en todo el mundo, especialmente en mujeres embarazadas. Los casos leves suelen corregirse con dieta o suplementos. Sin embargo, la deficiencia grave de hierro es un factor de riesgo conocido de aborto espontáneo y retraso del desarrollo fetal.
Este estudio plantea una nueva posibilidad: ¿podrían los niveles de hierro durante el embarazo alterar sutilmente no sólo la determinación del sexo, sino también otras características del desarrollo que normalmente se consideran predefinidas?
“Esto abre la posibilidad de que la dieta de la madre pueda afectar no sólo la formación de los testículos sino también otros rasgos de ‘masculinidad’”, escribieron Dupont y Capel.
Reescribiendo el guión del sexo
Hace casi 40 años, el descubrimiento del gen Sry revolucionó la comprensión biológica del sexo. Este gen se consideraba la llave maestra que desencadenaba una cascada de desarrollo masculino. Era elegante en su simplicidad y, según los científicos, intocable ante el ruido externo.
Pero ahora, esa visión está siendo cuestionada por lo que parece ser uno de los toques más delicados de la biología: un micronutriente.
Los ratones genéticamente machos con ovarios parecían saludables hasta las ocho semanas de edad, pero los investigadores aún no han comprobado si pueden reproducirse.
Aun así, esta investigación sienta nuevas bases. Sugiere un principio más amplio: que incluso las decisiones biológicas más fundamentales, como convertirse en hombre o mujer, no están completamente codificadas en el genoma. Pueden ser modificadas, o incluso reescritas, por el entorno en el que se desarrolla el desarrollo.
Fuente: ZME Science.
