En un estudio publicado en Neuron, un equipo de investigación del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts se propuso comprender cómo las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglía, contribuyen a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Se sabe que cambios sutiles, o mutaciones, en los genes expresados en la microglía se asocian con un mayor riesgo de desarrollar EA de inicio tardío.
El estudio se centró en una de estas mutaciones en el gen microglial TREM2, un interruptor esencial que activa la microglía para limpiar las placas amiloides tóxicas (depósitos anormales de proteínas) que se acumulan entre las neuronas del cerebro. Esta mutación, denominada T96K, es una mutación de “ganancia de función” en TREM2, lo que significa que aumenta su activación y permite que el gen se mantenga hiperactivo.
Los investigadores exploraron cómo esta mutación afecta la función microglial y aumenta el riesgo de EA. El equipo generó un modelo murino mutante portador de la mutación, que se cruzó con un modelo murino de EA para presentar cambios cerebrales compatibles con la EA. Descubrieron que, exclusivamente en ratones hembra con EA, la mutación reducía considerablemente la capacidad de la microglía para responder a las placas amiloides tóxicas, lo que reduce la protección de estas células contra el envejecimiento cerebral. La pregunta de si la mutación T96K en el gen TREM2 ayuda o perjudica la patogénesis de la EA llevó al equipo a investigar cómo esta mutación afecta la función microglial en modelos de EA de ratones.
Para analizar el papel de esta mutación en la EA, los investigadores combinaron estudios de genes humanos, un nuevo modelo murino TREM2-T96K y pruebas de laboratorio en células microgliales. Para examinar el tejido cerebral, emplearon una técnica de imagen óptica llamada microscopía confocal y herramientas de rastreo de proteínas, como la prueba ELISA. Finalmente, el equipo utilizó la secuenciación de ARN de una sola célula de microglia aislada del cerebro del ratón y el análisis bioinformático para trazar exactamente cómo la mutación T96K cambia la actividad de la microglia a lo largo del tiempo.
Según los autores, el estudio es el primero en demostrar que una mutación de ganancia de función en TREM2 (no solo una mutación de pérdida de función) se asocia con el riesgo de EA y que afecta la captación de beta amiloide (Aβ) tóxica. Además, la mutación específica T96K en la que se centró el equipo disminuyó el área total cubierta por los “equipos de limpieza” de la microglía y suprimió su respuesta para combatir la enfermedad, específicamente en ratones hembra con EA.
Este estudio sobre mutaciones de ganancia de función en TREM2 revoluciona la comprensión de la función de TREM2, no solo desde una perspectiva genética, sino también terapéutica. Estos hallazgos deberían ayudar a orientar nuevos enfoques terapéuticos para la prevención y el tratamiento de la EA, basados en la acción sobre TREM2.
Cabe destacar que estos resultados también subrayan la necesidad de realizar más estudios que aborden si las nuevas terapias para la EA destinadas a mejorar la actividad de TREM2 podrían tener efectos adversos, en lugar de beneficiosos, sobre la patogénesis de la EA. Los trabajos futuros se centrarán en investigar el papel de las mutaciones de ganancia de función de TREM2 en la modulación de las funciones inmunes, el metabolismo lipídico de la microglia y el envejecimiento celular en células similares a la microglia humana y modelos de ratón de EA.
Fuente: Medical Xpress.