Teníamos muchas esperanzas puestas en las nuevas generaciones de medicamentos contra el Alzheimer, pero desafortunadamente, muchos simplemente no están funcionando como esperábamos. Una autopsia cerebral poco común ahora da pistas sobre el motivo.
Según un estudio de caso reciente publicado en JAMA, un fármaco para el Alzheimer llamado aducanumab, que ya no se comercializa, podría haber fracasado en parte porque no penetra en todas las arrugas del cerebro. Un análisis post mortem de un paciente varón, que recibió 30 dosis de aducanumab durante 4,5 años, muestra que solo algunas regiones del cerebro quedaron libres de placas de beta-amiloide y ovillos de tau. Otros seguían presentando estos signos característicos del deterioro cognitivo.
“Muchos informes anteriores han mostrado una eliminación extensa de amiloide o una eliminación limitada”, explica el neuropatólogo Edward Lee de la Universidad de Pensilvania.
Este caso representó una situación ideal, un verdadero punto de equilibrio, en la que algunas regiones eliminaron el amiloide y otras no. Esto nos permitió comparar directamente lo que sucedió después en regiones cerebrales vecinas y comprender mejor la relación entre el amiloide, la proteína tau y la neurodegeneración.
Actualmente, muchos fármacos para el Alzheimer se centran principalmente en eliminar las placas de beta-amiloide, así como los ovillos de tau, que pueden acumularse en el cerebro y que están relacionados con el deterioro cognitivo en algunos (pero no en todos) los casos. Numerosas investigaciones realizadas con estos fármacos anti-amiloides en ratones han mostrado resultados prometedores para la cognición, pero a menudo, estos resultados no se trasladan a los seres humanos.
Un ejemplo de ello es un fármaco llamado aducanumab. En 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aceleró de forma controvertida la aprobación de este medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, basándose en resultados muy preliminares. Aducanumab es un anticuerpo dirigido contra la beta-amiloide, diseñado para eliminar estas placas del cerebro, pero ha mostrado resultados mixtos y poco claros en pacientes humanos.
En 2024, el fabricante del fármaco, Biogen, interrumpió la producción de aducanumab “para reorientar sus recursos hacia la enfermedad de Alzheimer”.
Ahora, el cerebro de un paciente tratado con este fármaco en un ensayo clínico ha revelado algunas de sus limitaciones. Cuatro años después de recibir la última dosis de aducanumab, el paciente de mediana edad con deterioro cognitivo leve falleció.
Sus familiares más cercanos dieron su consentimiento legal para que su cerebro fuera donado a la ciencia, lo que permitió a los científicos comparar cómo había cambiado su cerebro con respecto a las exploraciones realizadas antes del ensayo clínico. La autopsia reveló una gran discrepancia en la forma en que este medicamento pudo haber actuado.
En comparación con las regiones cerebrales de los pacientes con demencia que fallecieron sin haber sido tratados con aducanumab, el paciente de este caso sí mostró algunos resultados esperanzadores. Las capas más superficiales de su cerebro generalmente presentaban menos amiloide, pero aún así había altos niveles de placas en las capas corticales profundas de su cerebro.
Esto sugiere que el medicamento podría no haber penetrado lo suficiente en el cerebro. Curiosamente, las regiones cerebrales que mostraron bajos niveles de amiloide también presentaban menos ovillos de tau en la autopsia, y estos se asociaron con una atrofia más lenta del tejido cerebral. Estos hallazgos sugieren que, al eliminar el amiloide, se puede impedir que la proteína tau se acumule y cause daño a las neuronas.
“Ver ambos patrones de la enfermedad uno al lado del otro en el mismo cerebro nos brindó una oportunidad única para comprender cómo la eliminación del amiloide afecta a otras proteínas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer”, dice el coautor principal David Wolk, neurólogo y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Penn.
“Los hallazgos proporcionan algunas de las pruebas humanas más claras hasta la fecha de que las terapias anti-amiloides pueden limitar la acumulación de tau y ralentizar los cambios cerebrales que conducen a la pérdida de memoria y al deterioro cognitivo”.
Este es sólo un estudio de caso, y la demencia es una enfermedad muy variada, pero los hallazgos ofrecen una pista importante al menos para algunos casos. Aunque el aducanemab no tuvo éxito, el autor principal y neurólogo Christopher Brown cree que el amiloide sigue siendo una diana terapéutica útil. Puede aparecer en el cerebro años, o incluso décadas, antes de que se manifiesten los primeros síntomas de deterioro cognitivo.
“Este caso sugiere que eliminar el amiloide en una etapa temprana puede ayudar a limitar los cambios que, en última instancia, dañan las células cerebrales”, argumenta Brown.
“Los ensayos en curso ayudarán a determinar si comenzar el tratamiento antes de que aparezcan los síntomas puede proporcionar un beneficio aún mayor”.
Pero no todos los científicos están convencidos de que exista un fuerte vínculo causal entre la eliminación del beta-amiloide y la mejora de la función cognitiva. Cada vez hay más pruebas que sugieren que las placas amiloides y los ovillos de tau pueden ser síntomas de demencia, y no necesariamente desencadenantes tempranos de la misma.
Por ejemplo, las proteínas tau son marañas de material que se cree que asfixian las neuronas desde dentro hacia fuera. Pero si bien se las relaciona con efectos tóxicos, algunos científicos piensan que en realidad están ahí para proteger el cerebro.
Si eso es cierto, entonces eliminar estas entidades podría no solucionar el problema subyacente. Incluso podría perjudicar los resultados. Algunos científicos han advertido que estamos estancados en la investigación sobre la proteína beta-amiloide/tau, y que necesitamos empezar a pensar de forma innovadora para encontrar mejores tratamientos para el Alzheimer.
“El hecho de que la proteína beta-amiloide desempeñe algún papel en las primeras etapas, y claramente lo hace, no significa que eliminar la placa vaya a ser útil”, dijo el neurólogo de Stanford Medicine, Mike Greicius, en 2024.
“Estamos viendo que en los ensayos clínicos se extrae la placa, pero sin que esto tenga un impacto real en la memoria, el estado de ánimo o la cognición de los pacientes”.
En abril de este año, una revisión de 17 ensayos clínicos, que incluyeron a más de 20.000 participantes, concluyó que los fármacos anti-amiloides no mostraron efectos positivos clínicamente significativos en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer.
¿Acaso estamos perdiendo el tiempo?
Gracias a los pacientes que han donado sus cerebros y cuerpos a la ciencia después de su muerte, estamos cada vez más cerca de encontrar una respuesta.
El estudio de caso se publica en JAMA.
Fuente: Science Alert.
