En 1935, los veterinarios franceses observaron un conejo con un andar peculiar. A veces, cuando caminaba o corría, el conejo Sauteur d’Alfort levantaba las patas traseras por encima de la cabeza y se arrastraba por el suelo con las patas delanteras como un artista de circo (ver video abajo).
Ahora, los científicos han determinado la mutación genética que probablemente hace que esta raza tenga esta extraña forma de locomoción. El gen involucrado contiene pistas sobre cómo la médula espinal permite caminar, saltar e incluso pararse con las manos, un hallazgo que encaja con otros trabajos realizados durante la última década en ratones y caballos. Juntos, los estudios brindan una imagen emergente que puede ayudar a explicar cómo se mueven todos los vertebrados, incluidos los humanos.
El trabajo podría ayudar a los científicos a tratar los déficits motores humanos como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, una enfermedad del sistema nervioso caracterizada por debilidad muscular, dice Stephanie Koch, neurocientífica del University College London que no participó en ninguno de los estudios pero que ha visto algo similar. pasos en ratones. Los resultados del estudio son “sorprendentes y emocionantes”.
La marcha es compleja. Las extremidades izquierda, derecha, delantera y trasera deben moverse en el momento adecuado. Los músculos deben contraerse en la cantidad justa para doblar, enderezar, levantar y torcer las piernas de manera adecuada. Y el cuerpo tiene que ser capaz de cambiar de, digamos, caminar a correr, o avanzar hacia los lados, en un instante si los sentidos detectan peligro u obstáculos.
Un conjunto de células nerviosas en la médula espinal llamado generador de patrón central, no el cerebro, toma la mayoría de estas decisiones. Pero no está claro cómo, dice Sónia Paixão, neurocientífica del Instituto Max Planck de Neurobiología.
Los investigadores saben que las células nerviosas llamadas interneuronas, que transmiten información sensorial del resto del cuerpo a las neuronas motoras que controlan los músculos, juegan un papel clave. Varios equipos han estado trabajando para definir clases de interneuronas, a menudo categorizadas por los genes que están activos en ellas. Luego vendrá el arduo trabajo de averiguar qué hacen esas neuronas. “La naturaleza exacta y la función de las interneuronas relevantes han sido difíciles de precisar”, dice Abdel El Manira, neurocientífico del Instituto Karolinska (KI).
Ahí es donde entra en juego el conejo saltador o saltador. Los genetistas Leif Andersson de la Universidad de Uppsala (UU) y Miguel Carneiro de la Universidad de Porto decidieron intentar rastrear el ADN detrás del extraño andar del animal después de secuenciar un genoma de conejo en 2014. Ellos conejos saltadores apareados con otra raza para crear animales de primera y segunda generación con la caminata normal o de pie. Luego, los investigadores compararon el ADN de conejos afectados y no afectados y determinaron una mutación en un gen llamado RORB. Trabajando con el biólogo del desarrollo UU Klas Kullander, rastrearon dónde y cuándo este gen estaba activo.
En estos conejos, la mutación provoca que se produzcan versiones aberrantes, o a veces ninguna, de la proteína RORB en un grupo específico de interneuronas, informa el equipo hoy en PLOS Genetics. Esta proteína es un factor de transcripción, lo que significa que controla la actividad de muchos otros genes. Los estudios de desarrollo mostraron que el resultado de dos genes RORB defectuosos es que esas interneuronas faltan por completo, y en conejos con una copia hay un 25% menos de ellas. Estas interneuronas son inhibitorias, impiden que las células nerviosas se activen, y cuando faltan, los conejos flexionan demasiado ciertos músculos y levantan las patas traseras más de lo debido.
“Me impresionó que los autores pudieran identificar una sola mutación genética”, dice Jeremy Dasen, neurocientífico de la Universidad de Nueva York. Debido a que la locomoción es un comportamiento tan complicado, esperaba que estuvieran involucrados múltiples genes y múltiples clases de interneuronas. Pero este documento lleva a casa que, al igual que las casas modulares con secciones independientes juntas para hacer una vivienda, la locomoción se logra a través de los esfuerzos combinados de clases individuales de interneuronas, agrega.
RORB también parece controlar la coordinación de las extremidades traseras en ratones: los roedores que carecen de un gen RORB funcional se balancean como patos. Como resultado, dice el neurocientífico de KI Sten Grillner, “la importancia de RORB se aplica más probablemente a todos los animales con extremidades”, incluidos los humanos. Las personas con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth también tienen proteínas RORB atípicas.
RORB es el segundo gen que el equipo de Andersson ha señalado como importante para caminar. En 2012, él y sus colegas vincularon una mutación en una proteína llamada DMRT3, que ayuda a los investigadores a identificar un subconjunto de interneuronas, a un modo de andar inusual llamado dedo del pie. En los caballos islandeses que exhiben dedos de los pies, las patas traseras soportan más peso que las delanteras, lo que hace que la marcha sea más fluida. El equipo de Andersson confirmó el papel de la proteína al producir la misma mutación en ratones. Los criadores han seleccionado esta mutación del caballo porque la marcha alterada da un paseo muy suave. Algunos de los caballos que llevan esta mutación también pueden trotar y caminar a gran velocidad, lo que los hace excelentes para las carreras de trineos. Y existe una conexión entre este grupo de interneuronas y el defecto RORB, informan ahora los investigadores: los conejos con la mutación producen muchas más interneuronas DMRT3. Los investigadores aún no saben por qué.
Comprender cómo interactúan todos los componentes del sistema nervioso es un desafío, dice Paixao. Avances como el artículo del conejo ilustran el progreso que se hizo posible mediante la combinación de estudios de desarrollo, genéticos y de comportamiento. “Ahora estamos en un momento crucial para lograr estos objetivos”, agrega. “Es un momento emocionante para ver cómo se unen todas las piezas del control del motor”.
Fuente: Science.