Los científicos creían tener un mapa funcional del proteoma humano. Algunos segmentos de ADN producían proteínas útiles, mientras que una región más oscura, o “oscura”, parecía mayormente inactiva o irrelevante. Resultó que su mapa estaba lejos de ser completo. Resulta que esa idea está lejos de estar completa.
En un nuevo estudio publicado en Nature, un equipo internacional identificó 1785 diminutas moléculas similares a proteínas, formadas a partir de regiones poco exploradas del genoma humano. Los investigadores las denominan peptídicas. La mayoría de ellas siguen siendo un misterio, pero algunas ya se han relacionado con la supervivencia de las células cancerosas, el reconocimiento inmunitario y otros procesos relacionados con enfermedades.
Proteoma en la oscuridad
Los catálogos de proteínas actuales contienen alrededor de 19.500 proteínas humanas reconocidas. Sin embargo, el genoma también contiene miles de fragmentos genéticos cortos que parecían sospechosamente similares a proteínas. Los investigadores los denominaron marcos de lectura abiertos no canónicos (ncORF). Muchos eran demasiado pequeños, demasiado extraños o demasiado poco comprendidos para ser incluidos en los catálogos oficiales de proteínas.
El consorcio TransCODE, integrado por más de 60 investigadores de más de 30 instituciones, decidió buscarlas a gran escala. El equipo analizó 7264 secuencias de este tipo utilizando datos públicos de proteínas procedentes de 95 520 experimentos. Esto implicó examinar 3700 millones de espectros moleculares, las huellas digitales que los científicos utilizan para identificar fragmentos de proteínas. Aproximadamente una cuarta parte de esas secuencias pasadas por alto produjeron moléculas detectables.
La mayoría eran diminutas. Alrededor del 65% tenían menos de 50 aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. En comparación, menos del 1% de las proteínas humanas reconocidas son tan cortas.
“Sabemos que la visión general actual de las proteínas reconocidas no abarca el panorama completo”, dijo en un comunicado el Dr. Sebastiaan van Heesch, del Centro Princesa Máxima, uno de los líderes del estudio.
Conoce a las peptidonas
Sería prematuro considerar a todas estas moléculas como proteínas propiamente dichas. En biología, una proteína suele implicar una función definida en las células normales. Los investigadores han detectado físicamente muchas de estas moléculas, pero aún desconocen la función de la mayoría de ellas, o si siquiera cumplen alguna función.
Por ahora, no lo sabemos. Por lo tanto, los investigadores propusieron una categoría intermedia: las peptidonas.
Al igual que las proteínas, están compuestas de aminoácidos y se encuentran en las células, pero su función aún es incierta. Con más evidencia, algunas peptidonas podrían llegar a ser reconocidas como proteínas. Otras podrían resultar ser restos biológicos. La nueva etiqueta otorga a estas moléculas un lugar formal en las bases de datos de investigación, de modo que los científicos puedan rastrearlas, compararlas y comprobar si tienen funciones biológicas reales.
“Lo que estamos viendo ahora es un vasto conjunto de moléculas similares a proteínas que antes eran prácticamente invisibles”, declaró Jonathan Mudge, coautor principal del estudio en el EMBL-EBI. “En cierto modo, hemos estado observando la biología a través de una perspectiva incompleta”.
Las principales bases de datos, como GENCODE, UniProt y PeptideAtlas, comenzarán a incluir las peptidonas. La incorporación de las peptidonas a las bases de datos proporciona a los investigadores un nombre, una secuencia y un registro consultable para su uso en futuros estudios.
Un nuevo camino para la investigación del cáncer
Una vez que los investigadores tuvieron pruebas de que las células producían peptidonas, comenzaron a plantearse la pregunta importante: ¿las necesitan algunas células para sobrevivir?
Las células cancerosas ofrecieron una forma de probar esto a gran escala. Las células normales pueden ser más difíciles de usar de esta manera porque muchas no crecen indefinidamente en el laboratorio y pueden ser más frágiles. Las líneas celulares cancerosas, por el contrario, están diseñadas para este tipo de experimento: crecen fácilmente, se dividen rápidamente y se pueden analizar en cientos de contextos genéticos diferentes.
Utilizando datos de cribado CRISPR y experimentos posteriores, los investigadores interrumpieron las secuencias productoras de peptidolisina en diversas líneas celulares cancerosas. En pocas palabras, CRISPR permite a los investigadores desactivar o interrumpir secuencias genéticas específicas. Así, interrumpieron secuencias que producen peptídicas en muchas líneas celulares cancerosas y observaron lo que sucedía.
Un resultado destacó especialmente. Una peptidona derivada de OLMALINC parecía ser importante para la supervivencia. Cuando los investigadores la desactivaron, el 85% de más de 485 líneas celulares cancerosas tuvieron dificultades para crecer.
Los hallazgos también apuntan hacia la inmunoterapia. Las células suelen fragmentar proteínas y mostrar algunos de estos fragmentos en su superficie mediante proteínas específicas, lo que permite a las células inmunitarias observar lo que ocurre en su interior. Si las células tumorales muestran fragmentos de peptidonas, los científicos podrían utilizarlos para detectar células cancerosas o diseñar tratamientos que entrenen a las células inmunitarias para atacarlas.
¿Qué sigue?
La investigación aún se encuentra en una fase inicial. La peptidona OLMALINC está lejos de convertirse en un tratamiento, y los investigadores todavía necesitan comprender su función en células sanas. Sin embargo, los experimentos demuestran que es posible probar las peptidonas directamente y que algunas podrían desempeñar un papel importante en diversas enfermedades.
La misma red de investigación ya había observado un patrón similar. En un estudio previo sobre el meduloblastoma, un cáncer cerebral infantil agresivo, los científicos descubrieron que una pequeña proteína llamada ASNSD1-uORF ayudaba a las células cancerosas impulsadas por MYC a sobrevivir. Investigadores del Centro Princesa Máxima están ahora estudiando si la misma molécula desempeña un papel en otros cánceres infantiles, incluido el neuroblastoma. Quizás lo más importante es que el estudio crea una base de datos que otros científicos pueden utilizar.
“Apenas estamos empezando a descubrir todo lo que este ‘proteoma oscuro’ tiene para ofrecer”, declaró el Dr. John Prensner, neurooncólogo pediátrico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan y colíder del estudio, en el comunicado del Centro Princesa Máxima. “Es como el tráiler de una película”.
El estudio fue publicado en la revista Nature.
Fuente: ZME Science.
