A diferencia del buen vino, el cuerpo humano no mejora con la edad. La audición se desvanece, la piel se hunde, las articulaciones se debilitan. Incluso el sistema inmunológico del cuerpo pierde algo de su vigor.
Este fenómeno, conocido como inmunosenescencia, podría explicar por qué los grupos de mayor edad se ven tan afectados por el COVID-19. Y hay otra implicación preocupante: las vacunas, que incitan al sistema inmunológico a luchar contra los invasores, a menudo funcionan mal en las personas mayores. La mejor estrategia para sofocar la pandemia podría fallar exactamente en el grupo que más la necesita.
Los científicos han sabido durante décadas que el envejecimiento de los sistemas inmunológicos puede dejar al cuerpo propenso a las infecciones y debilitar su respuesta a las vacunas. En junio, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Anunció que una vacuna COVID-19 tendría que proteger al menos a la mitad de las personas vacunadas para que se considere efectiva, pero la protección en los adultos mayores podría ni siquiera cumplir con ese estándar. “Ninguna vacuna será tan eficaz en los ancianos como en los jóvenes”, dice Matt Kaeberlein, gerontólogo de la Universidad de Washington en Seattle. “Eso es casi una certeza”.
El sistema inmunológico humano es increíblemente complejo y el envejecimiento afecta a casi todos los componentes. Algunos tipos de células inmunitarias se agotan: por ejemplo, los adultos mayores tienen menos células T ingenuas que responden a los nuevos invasores y menos células B, que producen anticuerpos que se adhieren a los patógenos invasores y los atacan para su destrucción. Las personas mayores también tienden a experimentar una inflamación crónica de bajo grado, un fenómeno conocido como inflamatorio (ver “Defensas agotadas”). Aunque algo de inflamación es una parte clave de una respuesta inmune saludable, este zumbido constante de activación interna hace que el sistema inmunológico responda menos a las agresiones externas. “Este estado inflamatorio crónico generalizado es lo que está impulsando gran parte de la disfunción inmunológica que vemos”, dice Kaeberlein. El resultado es una reacción más pobre a las infecciones y una respuesta embotada a las vacunas, que funcionan preparando el sistema inmunológico para combatir un patógeno sin causar una enfermedad.
Con alrededor de 50 candidatos a vacunas COVID-19 que se están probando actualmente en humanos, los investigadores dicen que aún no está claro cómo les irá en los adultos mayores. En su estudio de fase I de 40 personas de 56 años o más, Moderna en Cambridge, Massachusetts, informó que su candidata mRNA-1273 provocó niveles de anticuerpos similares a los provocados en un grupo de edad más joven1. La biotecnología china Sinovac en Beijing, que probó su candidata CoronaVac en un estudio de fase I / II que incluyó a 421 adultos entre 60 y 89 años, anunció en un comunicado de prensa el 9 de septiembre que parece funcionar tan bien en adultos mayores como en lo hace en los más jóvenes. Sin embargo, un estudio de fase I realizado por la compañía farmacéutica internacional Pfizer y BioNTech en Mainz, Alemania, mostró que su vacuna BNT162b2 provoca una respuesta inmune que es aproximadamente la mitad de fuerte en adultos mayores que en los más jóvenes. Los adultos mayores todavía produjeron más anticuerpos en respuesta a la vacuna que las personas de una edad similar que habían tenido COVID-19, pero no se sabe cómo estos niveles se traducen en protección contra el virus.
La mayoría de los ensayos de la vacuna COVID-19 incluyen al menos a algunos adultos mayores. Pero un análisis reciente de 18 de estos ensayos encontró que el riesgo de exclusión es alto. Más de la mitad tenían límites de edad y muchos estaban en riesgo de excluir a los participantes mayores por otras razones, incluidas las condiciones subyacentes.
Si las vacunas COVID-19 funcionan menos bien en los adultos mayores, los investigadores podrían encontrar formas de modificar la inyección para obtener una respuesta más fuerte. Algunas vacunas contra la influenza, por ejemplo, incluyen ingredientes que estimulan el sistema inmunológico o dosis más altas del antígeno viral. Pero algunos científicos dicen que hay una mejor opción. Están desarrollando y probando medicamentos que podrían mejorar la forma en que los adultos mayores responden a las vacunas y también podrían ayudarlos a combatir los virus de manera más efectiva en primer lugar. En lugar de trabajar con las limitaciones del envejecimiento del sistema inmunológico, planean rejuvenecerlo.
Joven para siempre
Muchos investigadores han envejecido tratando de identificar formas de revertir el proceso de envejecimiento. En la última década, sin embargo, han logrado importantes avances en la identificación de objetivos moleculares particulares que podrían ayudar en esta búsqueda.
Una clase prometedora de fármacos antienvejecimiento actúa sobre las vías implicadas en el crecimiento celular. Estos medicamentos inhiben una proteína conocida como mTOR. En el laboratorio, la inhibición de mTOR alarga la vida útil en animales, desde moscas de la fruta hasta ratones. “MTOR es probablemente uno de los múltiples mecanismos biológicos que contribuyen a por qué envejecemos y por qué nuestros sistemas orgánicos comienzan a declinar”, dice Joan Mannick, cofundadora y directora médica de resTORbio, una empresa de biotecnología con sede en Boston, Massachusetts, que tiene como objetivo para desarrollar terapias anti-envejecimiento.
En un estudio publicado en 2018 y llevado a cabo cuando Mannick estaba en los Institutos de Investigación de Novartis en Cambridge, Massachusetts, ella y sus colegas intentaron reducir la mTOR en adultos mayores para ver si esto podría mejorar la función inmunológica y reducir las tasas de infección4. Los 264 participantes recibieron un inhibidor de mTOR en dosis baja o un placebo durante seis semanas. Aquellos que recibieron el medicamento tuvieron menos infecciones en el año posterior al estudio y una mejor respuesta a la vacuna contra la influenza. Sobre la base de su trabajo sobre la inhibición de mTOR, Mannick, para entonces en resTORbio, lanzó un ensayo de fase III en 2019 para ver si un inhibidor de mTOR similar llamado RTB101 podría evitar enfermedades respiratorias en adultos mayores.
Ese ensayo no logró mostrar el efecto deseado, tal vez porque las infecciones se controlaron mediante el autoinforme de síntomas en lugar de requerir una prueba de laboratorio para confirmar la infección, como en el ensayo anterior. Eso creó “mucho más ruido”, dice Ilaria Bellantuono, codirectora del Healthy Lifespan Institute de la Universidad de Sheffield, Reino Unido, que no participó en el ensayo. “Habría sido necesario un grupo mucho más grande para ver la diferencia”.
Aún así, los datos de este y un ensayo anterior sugirieron que los participantes que recibieron el inhibidor de mTOR tenían menos infecciones graves por coronavirus circulantes y se recuperaron más rápido de ellos que el grupo de placebo. Los ensayos son anteriores a la aparición del SARS-CoV-2, pero sugieren que el RTB101 podría reducir la gravedad de la infección. resTORbio ahora está probando esa idea en 550 residentes de hogares de ancianos mayores de 65 años.
RTB101 es similar a un inhibidor de mTOR ya aprobado, el fármaco inmunosupresor rapamicina. Al menos otros cuatro grupos están probando la rapamicina en un pequeño número de personas infectadas como posible terapia con COVID-19; un grupo está probando el fármaco exclusivamente en adultos de 60 años o más.
El fármaco metformina para la diabetes tipo 2 también reduce la actividad de mTOR, aunque de forma indirecta. Algunos estudios sugieren que las personas que toman metformina tienen menos probabilidades de ser hospitalizadas o morir si contraen COVID-19. Un pequeño estudio retrospectivo en China encontró que la mortalidad entre las personas hospitalizadas con COVID-19 que tomaban metformina fue del 2.9% en comparación con el 12.3% en las personas que no tomaron el medicamento. Investigadores de la Universidad de Minnesota en Minneapolis analizaron datos sobre individuos hospitalizados con COVID-19 que tenían una edad promedio de 75 años, algunos de los cuales ya estaban tomando metformina para la obesidad o la diabetes. Encontraron una reducción significativa de la mortalidad entre las mujeres que tomaban metformina, pero no entre los hombres.
Carolyn Bramante, investigadora de la obesidad que dirigió el estudio de la Universidad de Minnesota, señala que enfermedades como la diabetes y la obesidad conducen a algunos de los mismos déficits inmunológicos que ocurren en la vejez. Ella y sus colegas planean lanzar una prueba de 1,500 personas mayores de 30 años para determinar si la metformina podría ayudar a evitar la infección por SARS-CoV-2 o prevenir los peores resultados en personas ya infectadas.
Mientras tanto, Jenna Bartley, que estudia el envejecimiento en la Universidad de Connecticut en Storrs, está evaluando si la metformina puede potenciar las respuestas a la vacuna contra la gripe en un pequeño ensayo de adultos mayores. La idea, basada en su trabajo en ratones, es que la metformina puede mejorar el metabolismo energético de las células T del sistema inmunológico, haciéndolas mejores para detectar nuevas amenazas. Bartley ha terminado de recopilar datos, pero debido a que su laboratorio se cerró debido a COVID-19, no se analizarán los resultados durante algunas semanas más.
Si la metformina funciona contra COVID-19, los investigadores aún tendrán que averiguar por qué. Kaeberlein señala que nadie está muy seguro de cómo funciona la metformina porque tiene muchos objetivos. “Se trata de la droga más sucia que existe”, dice. Originalmente se usó como medicamento contra la influenza; Bramante dice que ayuda a reducir la inflamación. Aparte de las incógnitas mecanicistas, la ventaja es que la metformina se ha utilizado durante décadas y, en general, es segura. Los niños pueden tomarlo, al igual que las mujeres embarazadas. “La metformina es un medicamento que en realidad se puede administrar de forma profiláctica durante 12 meses sin tener que hacer ningún seguimiento”, dice Bramante, “y cuesta menos de 4 dólares al mes”.
Bálsamo calmante
mTOR es un objetivo anti-envejecimiento clásico, pero está lejos de ser el único. De hecho, muchas vías anti-envejecimiento parecen estar relacionadas, dice James Kirkland, quien estudia el envejecimiento celular y las enfermedades en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. “Es decir, si apuntas a uno, tiendes a afectar al resto”, dice. Muchos de los cambios inmunológicos que vienen con el envejecimiento conducen al mismo resultado: inflamación. Entonces, los investigadores están buscando medicamentos que calmen este síntoma.
Arne Akbar, inmunólogo del University College London, ha demostrado que el fármaco antiinflamatorio losmapimod, que se está desarrollando como una terapia para la distrofia muscular, podría ayudar a estimular la inmunidad. En un estudio de 2018, los investigadores inyectaron el virus de la varicela en la piel de adultos mayores. Aunque estas personas ya habían estado expuestas a la varicela, su respuesta inmune fue mediocre, obstaculizada por un exceso de inflamación. Cuando el equipo administró losmapimod a los participantes del estudio, redujo la inflamación en aproximadamente un 70% y mejoró sus respuestas inmunes.
En junio, la compañía que actualmente desarrolla losmapimod, Fulcrum Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, lanzó un estudio de fase III de 400 personas para investigar si el medicamento podría prevenir la muerte y la insuficiencia respiratoria en personas mayores hospitalizadas con COVID-19.
Otra clase de fármaco, llamado senolíticos, ayuda a purgar el cuerpo de células que han dejado de dividirse pero que no morirán. Estas células senescentes generalmente son eliminadas por el sistema inmunológico, pero a medida que el cuerpo envejece, comienzan a acumularse, aumentando la inflamación. En agosto, Kirkland y un equipo de la Clínica Mayo lanzaron una prueba de 70 personas para probar si un senolítico llamado fisetina, que se encuentra en las fresas y se vende como un suplemento para la salud, puede frenar la progresión del COVID-19 en adultos de 60 años o más. . También planean probar si la fisetina puede prevenir la infección por COVID-19 en los residentes de hogares de ancianos.
“La senescencia es realmente un factor clave en el envejecimiento”, dice Eric Verdin, presidente y director ejecutivo del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California, que no participa en la investigación de la fisetina. Sin embargo, actualmente no se han aprobado senolíticos para el tratamiento clínico. “Esta es un área que se ha estudiado mucho menos”, dice.
Kaeberlein dice que es probable que la mayoría de las empresas busquen medicamentos contra el envejecimiento como terapias antes de probarlos como profilácticos. “Es mucho más fácil obtener la aprobación de una terapia en personas que ya están enfermas”, dice. Él piensa que los inhibidores de mTOR son los más prometedores. “Si tuviera el poder de volver al comienzo de toda esta pandemia de COVID y probar una cosa, elegiría inhibidores de mTOR, específicamente rapamicina”, dice. De acuerdo con sus cálculos del reverso del sobre, si la rapamicina funciona de la misma manera en las personas que en los ratones, podría reducir la mortalidad por COVID-19 en un 90%.
Kirkland dice que puede pensar en administrar uno de estos medicamentos contra el envejecimiento como base antes de la vacunación. “Tenemos que encontrar formas de abordar los mecanismos fundamentales del envejecimiento en el momento en que vacunamos a las personas”, dice, “pero tenemos que encontrar formas de hacerlo que sean seguras y eficaces”.
Ingredientes añadidos
Si ajustar el sistema inmunológico resulta demasiado difícil, podría haber formas de potenciar la vacuna. Para la gripe, existen dos vacunas dirigidas específicamente a personas mayores de 65 años, que ayudan al sistema inmunológico desgastado a preparar una respuesta. Uno, Fluzone High-Dose, contiene cuatro veces la cantidad estándar de antígenos del virus de la gripe, y el otro, Fluad, se basa en una molécula de refuerzo inmunológico llamada adyuvante.
Un equipo dirigido por el vacunólogo Ofer Levy en el Hospital Infantil de Boston en Massachusetts está trabajando en una vacuna COVID-19 específicamente para adultos mayores, utilizando un sistema de detección in vitro para identificar los mejores adyuvantes. “Las vacunas se desarrollaron típicamente como una solución única para todos”, dice. Pero muchas características (edad, sexo e incluso la temporada) afectan las respuestas a las vacunas, dice Levy. Las mejores combinaciones de adyuvante y vacuna que encuentren se probarán en ratones y luego en humanos.
Pero, en general, desarrollar medicamentos para mejorar la función inmunológica parece una estrategia mucho más inteligente que crear vacunas específicamente para personas mayores, dice Claire Chougnet, inmunóloga del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati en Ohio, que está estudiando la inflamación en ratones viejos. El desarrollo de vacunas es costoso y requiere mucho tiempo. “En el caso de un virus emergente, cuando quieres una respuesta rápida, las cosas se complican aún más si tienes que aplicar dos tipos de vacunas”, dice. Además, las vacunas individuales se dirigen a patógenos específicos, pero se podría usar un medicamento de refuerzo inmunológico con cualquier vacuna. “Eso podría funcionar para la gripe, podría funcionar para COVID-19. Eso funcionaría para COVID-25 ”, dice ella. El enfoque es “extremadamente versátil”.
Verdin está de acuerdo en que el apoyo al sistema inmunológico más antiguo debería ser una prioridad. “Creo que el resultado neto de todo esto será un renovado interés por comprender el defecto en la respuesta inmune en los ancianos”. Eso tiene implicaciones no solo para el coronavirus, sino también para una serie de otras enfermedades, incluidas otras infecciones virales e incluso el cáncer. “COVID-19 ha traído al frente algo que mucha gente ha ignorado”.
Este artículo es una traducción de otro publicado en Nature. Puedes leer el texto original haciendo clic aquí.
