Al igual que para los maratonistas que han completado una carrera de 26 millas, o los arbustos que se han quedado sin agua en una ola de calor, el agotamiento es un hecho inevitable en la vida. Los perros se agotan después de pastorear ovejas; los pájaros se acuestan para pasar la noche después de un agotador día de vuelo y canto. Lo mismo ocurre con las células T, los caballos de batalla del sistema inmunológico: también se agotan.
A medida que más investigadores dirijan su atención a este fenómeno extraordinario, las células T demasiado fatigadas para funcionar, un equipo internacional de investigadores prevé la posibilidad de revertir el agotamiento. El objetivo es revitalizar a los guerreros celulares que han sido derrotados por gérmenes o succionadores golpeados por células tumorales y que están demasiado agotados para luchar.
El agotamiento de las células T se refiere a su disfunción, causada por la estimulación crónica del antígeno. Los antígenos son proteínas de agentes infecciosos o células tumorales, reconocidas por las células T sanas como extrañas y peligrosas. Los antígenos son la razón por la que las células T hacen todo lo posible mientras montan una respuesta inmune para eliminar a los agresores.
Dar una respuesta contundente y sostenida puede tener consecuencias incapacitantes e incluso fatales. Las células T reaccionan a antígenos extraños a través de sus receptores (receptores de células T) o simplemente, TCR. Los receptores reconocen y responden a los antígenos a través de potentes capacidades de señalización. Pero la sobreestimulación antigénica de los TCR, como es común en las principales infecciones persistentes, puede dañar la señalización de las células T y agotar la capacidad de los TCR para responder eficazmente a las amenazas.
En una investigación conjunta que involucró a científicos de Estados Unidos y Japón, los investigadores analizaron en profundidad el agotamiento de las células T para descubrir por qué y cuándo ocurre. Además, identificaron una proteína clave incrustada en la superficie de las células T, una proteína transmembrana que sirve como marcador del agotamiento de las células T. En condiciones de fatiga generalizada, la proteína transmembrana, llamada Tim-3, significa singularmente el agotamiento de las células T, encontraron los científicos.
La presencia de esta proteína transmembrana es una prueba poderosa de que la exposición al antígeno persistente y abrumadora da como resultado el agotamiento de la señalización de TCR, incluso la eliminación de un gran número de células T. Estos guerreros pueden agotarse bajo la presión constante de luchar contra un agresor que no puede ser eliminado fácilmente.
“Debido a que el receptor transmembrana Tim-3 aumenta en abundancia en las células T agotadas, se cree que inhibe la activación de las células T y se considera un objetivo terapéutico para revitalizar las respuestas antitumorales”, escribieron los Dres. Lawrence P. Kane y Shunsuke Kataoka, autores de un estudio sobre el agotamiento de las células T en la revista Science Signaling.
Lane es investigadora de la Universidad de Pittsburgh. Kataoka estudió en la universidad como estudiante de posgrado, pero también forma parte del personal de Asahi Kasei Pharma Corporation en Shizuoka, Japón. Trabajaron con un equipo multidisciplinario en la Universidad de Pittsburgh y encontraron que Tim-3 no solo sirve como marcador del agotamiento de las células T, sino que sorprendentemente también estimula a algunas células T agotadas para que reanuden la señalización.
Usando varias técnicas de imagen, el equipo internacional demostró que Tim-3 se recluta en las sinapsis inmunes de las células T, los puntos críticos de contacto entre las células T y las células presentadoras de antígenos, como los sitios de contacto con las células dendríticas (que literalmente presentan a las células T con antígenos de invasores que han traspasado el cuerpo). Debido a la influencia de Tim-3, la señalización mejorada puede reanudarse en sentido descendente para algunos TCR. A pesar de la reanudación, aparentemente no es suficiente para revitalizar ejércitos de células T agotadas. Pero ahora que se sabe cómo se reviven algunas células T, en teoría es posible intervenir con un impulso farmacéutico.
Las investigaciones sobre el agotamiento de las células T no son nuevos esfuerzos de investigación. Algunos estudios datan de hace casi 30 años. Un estudio en animales de 1993, por ejemplo, examinó la persistencia viral en ratones inmunocompetentes con infección aguda. La persistencia viral condujo al agotamiento de las células T efectoras citotóxicas antivirales, encontraron los investigadores.
Aunque los inmunólogos describieron por primera vez el agotamiento de las células T que se produce en respuesta a una infección viral crónica, descubrieron que la potente respuesta de las células T a los cánceres también puede provocar una desregulación del TCR. El agotamiento ha sido bien documentado en varias subpoblaciones de células T. Se ha dedicado una cantidad sustancial de investigación a las células T CD8 +, particularmente a la subpoblación conocida como células T citotóxicas, que son críticas en la destrucción de células cancerosas o infectadas por virus. También se ha demostrado que las células T CD4 + desarrollan falta de respuesta funcional después de infecciones crónicas.
El mismo acto de luchar contra los infiltrados a largo plazo puede minar irrevocablemente la fuerza de las células T. Esto es especialmente cierto cuando las células T se ven atrapadas en una batalla real que frustra enfermedades infecciosas de gran preocupación para la salud pública: la hepatitis B y C, o VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana.
Más allá de la investigación de Lane, Kataoka y el equipo de la Universidad de Pittsburgh, dos estudios publicados en la revista Nature Immunology analizaron recientemente las posibles causas del agotamiento de la testosterona y sugirieron posibles formas de revertirlo. Y mientras Lane y Kataoka sugirieron que la revitalización de las células T podría reiniciar las respuestas antitumorales, un equipo del Hospital General de Massachusetts en Boston investigó un posible rejuvenecimiento de las células T dañadas por la persistencia de una enfermedad viral. El Dr. Georg M. Lauer de Massachusetts General lanzó un estudio que investigó la fatiga de las células T como resultado de la infección por hepatitis C.
Después de que los pacientes de su estudio fueron tratados y curados, Lauer y sus colegas descubrieron que las células T agotadas que luchan contra la enfermedad se habían transformado de maneras que las hacían parecerse a las células T de memoria, lo que sugiere que la terapia antiviral potencialmente juega un papel en la transformación de las células T. Sin embargo, las células no funcionaron tan bien como las células T de memoria genuinas, encontró el estudio.
Lauer dijo en un comunicado que “un estudio más superficial podría haberse interpretado como una recuperación real, mientras que en realidad los parámetros clave que determinan la eficacia de una célula T no cambiaron”. Añadió que programar el medicamento de manera diferente puede tener un impacto más fuerte en la preservación de las células T.
“Actualmente estamos estudiando si el tratamiento del VHC con terapia antiviral de acción directa en la fase aguda de la infección, en lugar de muchos años después, dará como resultado una diferenciación de memoria completa de las células T. Si es correcto, esto podría indicar una breve ventana de oportunidad al principio del infecciones crónicas para proteger la función de las células T”, dijo.
Lane y Kataoka, están fascinados con el aumento de la abundancia de Tim-3 como biomarcador en las células T agotadas, que consideran un objetivo terapéutico potencial. Al apuntar farmacéuticamente a la capacidad de Tim-3 para reiniciar la señalización, las células T teóricamente podrían reanudar la actividad antitumoral, dicen los científicos.
Fuente: Medical Xpress.
