En un ensayo clínico en curso, los investigadores están probando si una sola dosis de una nueva terapia genética que podría curar eficazmente las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es segura en humanos. La terapia, denominada EBT-101, implica el uso de la edición del gen CRISPR-Cas9 para tratar el VIH. Esta posible estrategia de tratamiento se ha estudiado en modelos animales desde el desarrollo de CRISPR-Cas9 en 2012. Sin embargo, esta es la primera vez que se prueba en humanos un tratamiento de edición genética de este tipo para el VIH. Los datos más recientes del ensayo sugieren que EBT-101 es seguro en las dosis probadas, pero aún no sabemos si cura el VIH.
Según el Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA), aproximadamente 39 millones de personas en todo el mundo vivían con el VIH en 2022, y ese año se produjeron alrededor de 630.000 muertes relacionadas con el SIDA, lo que convierte al VIH en una carga continua para la salud pública. No existe una vacuna ni una cura de fácil acceso para el VIH, aunque un puñado de personas se han curado eficazmente mediante trasplantes intensivos de células madre.
El ensayo EBT-101 “es un importante paso adelante en el desarrollo de esta tecnología para tratar enfermedades e infecciones humanas, incluido el VIH”, dijo Thomas Hope, profesor de biología celular y del desarrollo en la Universidad Northwestern que no participó en el trabajo. Live Science en un correo electrónico.
Pero, ¿qué posibilidades hay realmente de que algún día podamos utilizar CRISPR para curar el VIH?
Cómo CRISPR podría (teóricamente) curar el VIH
El VIH infecta las células inmunitarias que normalmente se utilizan para combatir las infecciones en el huésped del virus. El virus utiliza la maquinaria de una célula inmunitaria para insertar su propio ADN en el genoma del huésped, lo que permite que el virus se replique. Si una infección por VIH no se trata, puede provocar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que debilita gravemente el sistema inmunológico y deja a la persona infectada muy vulnerable a otras infecciones, cánceres y muerte prematura.
Las terapias antirretrovirales combinadas (TARc) son la base del tratamiento del VIH y limitan la replicación del virus, extendiendo así la vida de las personas a longitudes casi normales y reduciendo sus posibilidades de propagar el VIH. Sin embargo, estas terapias deben tomarse durante toda la vida y no llegan a ser una cura.
“El desafío existente en el tratamiento del VIH radica en que el virus crea reservorios genéticos resistentes dentro de las células humanas”, dijo a Live Science Elena Herrera-Carrillo, profesora asociada de enfermedades infecciosas en los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam. El laboratorio de Herrera-Carrillo se centra en el uso de CRISPR para editar células que albergan reservorios de VIH, a pesar de la terapia cART en curso. Este fenómeno se conoce como “VIH latente” y ocurre cuando el virus infecta un tipo de célula inmune llamada células T de memoria CD4+, que pueden persistir durante décadas.
Las terapias cART pueden suprimir la replicación viral, pero si se interrumpe el tratamiento, “los provirus latentes pueden reactivarse, lo que hace que la cura sea difícil de alcanzar”, dijo Herrera-Carrillo a Live Science.
CRISPR funciona apuntando y escindiendo secuencias específicas de ADN del genoma; una “guía” conduce las famosas “tijeras moleculares” de CRISPR hasta el gen objetivo. Esto desactiva el gen o permite que se elimine e intercambie por ADN diferente. Los grupos de investigación creen que esta estrategia podría ser eficaz para eliminar las infecciones por VIH latentes, porque puede atacar el ADN viral incrustado en el genoma, en lugar de limitarse a detener la replicación.
El uso de CRISPR para la terapia genética del VIH se ha mostrado prometedor en varios estudios de probeta, señala una revisión de 2020 en The Journal of Clinical Investigation. Varios grupos han estado trabajando para llevar las terapias de los tubos de ensayo a pacientes humanos, y eso nos lleva a EBT-101.
Todo sobre EBT-101
Según una presentación reciente en la reunión anual de la Sociedad Europea de Terapia Genética y Celular en Bruselas, EBT-101 utiliza múltiples guías para apuntar a múltiples sitios en el genoma y extraer grandes secciones de ADN del VIH latentemente integrado. Esto impide que el VIH se replique.
Kamel Kahlili, profesor de neurovirología y edición de genes en la Universidad de Temple y cofundador de Excision BioTherapeutics, ha estado trabajando con la empresa para desarrollar EBT-101 durante una década. En 2020 y 2023, Khalili y su equipo publicaron informes que mostraban que EBT-100, un precursor de EBT-101, atacaba y eliminaba de forma segura el ADN del VIH en primates infectados.
Ahora, están probando su estrategia de focalización EBT-101 en humanos en un ensayo clínico en etapa inicial que se centra principalmente en la seguridad del tratamiento. Los resultados iniciales de tres pacientes tratados no mostraron efectos tóxicos ni eventos adversos graves. Actualmente, el VIH de todos los pacientes está suprimido con cART.
“Los resultados iniciales de seguridad son prometedores porque hasta la fecha no se han observado resultados adversos”, dijo Hope, cuyo laboratorio estudia los mecanismos detrás de las infecciones por VIH. “Pero se necesita más tiempo para estar seguros debido a la forma en que las mutaciones genéticas no deseadas pueden tardar años en manifestarse en complicaciones”, añadió.
Los efectos fuera del objetivo de CRISPR se refieren a cuando la molécula CRISPR altera el ADN en sitios distintos a los objetivo. Estos recortes involuntarios han sido durante mucho tiempo una preocupación para los investigadores que diseñan tratamientos CRISPR, por lo que serán algo a tener en cuenta con EBT-101, especialmente porque el tratamiento se dirige a múltiples sitios del genoma. Además, los expertos dijeron a Live Science que, aunque el ensayo en curso insinúa que la terapia tiene un perfil de seguridad positivo, todavía no sabemos si una dosis puede atacar eficazmente las células latentes del VIH y si puede controlar el VIH en humanos.
“Es crucial abordar esto con cautela”, dijo Herrera-Carrillo. “Si bien el optimismo acerca de estar en el camino correcto está justificado, es importante reconocer el trabajo sustancial que aún queda por hacer”.
A continuación, el ensayo clínico probará dosis adicionales de EBT-101 para determinar su seguridad y luego determinará si el virus permanece suprimido cuando a los pacientes se les retira el cART. Las terapias cART frenan la replicación del VIH, por lo que la única forma de determinar si los reservorios de células latentes han sido desactivados es levantar temporalmente esos frenos.
Las interrupciones del tratamiento contra el VIH son necesarias para determinar si un paciente está en remisión (como ha ocurrido con las pocas personas que se curaron del VIH), pero en general, las interrupciones intencionadas del tratamiento han sido debatidas debido a sus riesgos inherentes. Después de estas pruebas, los participantes del ensayo EBT-101 se inscribirán en un estudio de seguimiento a largo plazo durante 15 años después de su dosis inicial para detectar efectos adversos a largo plazo. Así que los datos están en camino, pero tardarán años en llegar.
Fuente: Live Science.
