Un antibiótico recientemente descubierto puede eludir las defensas de una especie bacteriana peligrosa y resistente a los medicamentos. El medicamento se dirige a la resistente a la resistente a carbapenémicos Acinetobacter baumannii o CRAB, que muestra resistencia a la mayoría de los antibióticos existentes. Sin embargo, el antibiótico recién descubierto mata a la CRAB mediante una estrategia de ataque que nunca antes se había visto en los medicamentos antibacterianos, y esta estrategia es muy específica y afecta solo a una especie de bacteria.
“La ventaja de una nueva clase de antibiótico totalmente sintético es que las bacterias nunca han visto esto”, dijo Kenneth Bradley, uno de los desarrolladores del medicamento y jefe de descubrimiento de enfermedades infecciosas en Roche Pharma Research and Early Development en Basilea, Suiza. Por lo tanto, los escudos existentes que la CRAB utiliza para defenderse de los antibióticos no pueden bloquear los ataques del nuevo fármaco.
Bradley y sus colaboradores de Roche y la Universidad de Harvard publicaron un par de artículos que describen el descubrimiento y el funcionamiento del nuevo antibiótico el 3 de enero en la revista Nature. El medicamento, llamado zosurabalpin, se está probando actualmente en ensayos de seguridad en etapas iniciales en humanos.
“Esto es muy prometedor porque se trata de una nueva clase de fármaco y un nuevo objetivo farmacológico”, dijo a Live Science Paul Hergenrother, profesor de química de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign que no participó en la investigación. “No se esperaría una resistencia cruzada con antibióticos que atacaran otros objetivos”.
Un antibiótico completamente nuevo
La CRAB ha sido señalada como una amenaza “urgente” en Estados Unidos debido a su amplia resistencia. El microbio causa infecciones en la sangre, el tracto urinario, los pulmones y las heridas, con mayor frecuencia en personas en entornos de atención médica, y representa una amenaza particular para las personas con sistemas inmunológicos débiles y aquellos que necesitan catéteres o ventiladores.
La bacteria es “gramnegativa”, lo que significa que tiene una pared celular rodeada por una membrana. Han pasado más de 50 años desde que se lanzó al mercado una nueva clase de antibiótico que actúa contra las bacterias gramnegativas. Esto se debe en parte a que es difícil encontrar medicamentos que puedan penetrar las membranas externas de los microbios y permanecer dentro el tiempo suficiente para hacer su trabajo, dijo Hergenrother.
Los autores del estudio intentaron ayudar a cerrar esta brecha buscando nuevos tipos de antibióticos. “En lugar de crear nuevas versiones de los antibióticos existentes… queríamos comenzar con algo completamente diferente”, dijo Bradley.
Comenzaron analizando ampliamente una biblioteca de casi 45.000 compuestos químicos en busca de signos de actividad contra diferentes bacterias, incluida A. baumannii. Fundamentalmente, la biblioteca incluía compuestos sintéticos con propiedades únicas, a diferencia de muchos de los que se ven en las bibliotecas estándar de las compañías farmacéuticas, lo que probablemente abrió una puerta al descubrimiento, señaló Hergenrother.
Esta prueba reveló un compuesto que modificarían para crear el fármaco zosurabalpin. El compuesto inicial mostró una potencia similar contra cepas de A. baumannii con diferentes grados de resistencia y no funcionó con otros tipos de bacterias que causan enfermedades. El equipo modificó el compuesto para que fuera aún más potente contra A. baumannii y demostró ser eficaz para eliminar infecciones en ratones y ratas.
“Pero al mismo tiempo, identificamos señales de seguridad”, anotó Bradley. Además de matar a A. baumannii, el compuesto reaccionó con burbujas de grasa llamadas lípidos en la sangre de los roedores, dañando a los animales. Los investigadores resolvieron este problema ajustando la carga eléctrica del compuesto.
Cómo funciona el nuevo medicamento
Mientras trabajaba en la versión final de zosurabalpin, el equipo investigó exactamente cómo el compuesto mata a CRAB: el fármaco altera la maquinaria que es clave para construir la membrana externa de la bacteria.
Las bacterias necesitan lipopolisacárido (LPS) para fabricar la membrana y la maquinaria transporta el LPS a la superficie del microbio. El zosurabalpin daña esa maquinaria, pero sólo cuando está unida al LPS. Los colaboradores de Harvard también demostraron que el fármaco sólo funciona en A. baumannii debido al componente específico de la maquinaria a la que se dirige.
“Pudieron resolver una estructura de resolución atómica real del objetivo unido a zosurabalpin”, explicó Bradley. “En realidad, existen diferencias moleculares que impedirían que el compuesto zosurabalpina se una a otras especies [de bacterias]”.
Los antibióticos con objetivos limitados tienen menos posibilidades de alterar el microbioma intestinal y otras bacterias útiles del cuerpo, dijo Hergenrother. “Muchos de sus antibióticos de amplio espectro realmente eliminarán el microbioma intestinal”, por lo que es de esperar que la zosurabalpina demuestre ser “protectora del microbioma”, aunque es necesario demostrarlo, dijo. Además, al atacar ciertos microbios, los antibióticos restringidos no ejercen una presión generalizada sobre un grupo de bacterias para que desarrollen nueva resistencia, añadió Hergenrother.
Dicho esto, la CRAB seguirá estando presionada para desarrollar nuevas estrategias de resistencia contra el zosurabalpin. “Esperamos plenamente que la evolución conduzca al surgimiento de resistencia en algún momento, pero al menos no vamos a empezar detrás de la pelota en este caso”, dijo Bradley. Además, a veces, para ganar resistencia a un fármaco, las bacterias se vuelven más vulnerables a otro o pierden cierta capacidad de causar enfermedades. Esto es algo que será necesario estudiar más en los ensayos.
Los ensayos en curso en humanos de zosurabalpin están evaluando el perfil de seguridad del fármaco en voluntarios sanos, dijo Bradley. Más allá de la zosurabalpina, la llegada del fármaco plantea la idea de que el LPS podría ser un nuevo objetivo prometedor para futuros antibióticos que funcionen con otras bacterias gramnegativas, añadió.
Fuente: Live Science.
