En estudios con ratones genéticamente modificados, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han identificado un objetivo biológico potencialmente nuevo que involucra Aplp1, una proteína de la superficie celular que impulsa la propagación de la alfa-sinucleína que causa la enfermedad de Parkinson. Los hallazgos, publicados el 31 de mayo en Nature Communications, revelan cómo Aplp1 se conecta con Lag3, otro receptor de la superficie celular, en una parte clave de un proceso que ayuda a propagar proteínas alfa-sinucleína dañinas a las células cerebrales. Esas acumulaciones de proteínas son características de la enfermedad de Parkinson. En particular, dicen los investigadores, Lag3 ya es el objetivo de una combinación de fármacos contra el cáncer aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) que utiliza anticuerpos para “enseñar” al sistema inmunológico humano qué buscar y destruir.
“Ahora que sabemos cómo interactúan Aplp1 y Lag3, tenemos una nueva forma de comprender cómo la alfa-sinucleína contribuye a la progresión de la enfermedad de Parkinson”, dice Xiaobo Mao, Ph.D., profesor asociado de neurología en Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro del Instituto de Ingeniería Celular.
“Nuestros hallazgos también sugieren que abordar esta interacción con fármacos podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas”.
Mao codirigió la investigación junto con Ted Dawson, M.D., Ph.D.,, profesor Leonard and Madlyn Abramson de Enfermedades Neurodegenerativas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular, Valina Dawson, Ph. D. y Hanseok Ko, Ph.D., profesores de neurología de la facultad de medicina y miembros del Instituto de Ingeniería Celular. Estudios de larga duración han demostrado que, al agruparse y formar depósitos de proteínas, las proteínas alfa-sinucleína mal plegadas viajan de una célula cerebral a otra, matando a las responsables de producir un neurotransmisor llamado dopamina y provocando que la enfermedad de Parkinson progrese a través de un tipo de sistema “programado”. “muerte celular que los investigadores de Johns Hopkins han identificado. El proceso, parthanatos (de la palabra griega que significa “muerte”), provoca alteraciones en el movimiento, la regulación emocional y el pensamiento. El vínculo de Aplp1 con Lag3 en la superficie de la célula permite que las células cerebrales sanas absorban grupos viajeros de alfa-sinucleína, lo que lleva a la muerte celular, dicen los investigadores.
En estudios con ratones publicados en 2016 y 2021, el equipo de Mao y Dawson identificó el papel de Lag3 en la unión con las proteínas alfa-sinucleína, lo que provoca la propagación de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esos estudios indicaron que otra proteína era parcialmente responsable de la absorción celular de la alfa-sinucleína mal plegada.
“Nuestro trabajo demostró anteriormente que Lag3 no era la única proteína de la superficie celular que ayudaba a las neuronas a absorber la alfa-sinucleína, por lo que recurrimos a Aplp1 en nuestros experimentos más recientes”, dice Valina Dawson.
Para determinar si Aplp1 realmente contribuyó a la propagación de proteínas alfa-sinucleína dañinas, los investigadores utilizaron una línea de ratones genéticamente modificados que carecían de Aplp1 o Lag3 o de Aplp1 y Lag3. En ratones sin Aplp1 y Lag3, la absorción celular de la dañina proteína alfa-sinucleína se redujo en un 90%.
Después de inyectar a ratones el anticuerpo Lag3, descubrieron que este fármaco también bloquea la interacción de Aplp1 y Lag3, lo que significa que las células cerebrales sanas ya no pueden absorber los grupos de alfa-sinucleína que causan enfermedades. Los investigadores dicen que el anticuerpo Lag3 nivolumab/relatlimab, un fármaco aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento del cáncer, podría desempeñar un papel en la prevención de que las células absorban la alfa-sinucleína.
“El anticuerpo anti-Lag3 logró prevenir una mayor propagación de semillas de alfa-sinucleína en los modelos de ratón y mostró una mayor eficacia que el agotamiento de Lag3 debido a la estrecha asociación de Aplp1 con Lag3”, dice Ted Dawson.
Esta investigación tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas que no tienen cura, afirma Mao. En la enfermedad de Alzheimer, que se asocia con síntomas de pérdida de memoria, inestabilidad del estado de ánimo y problemas musculares, las proteínas tau se plegan mal y se agrupan en las neuronas en niveles altos, empeorando la afección. En la investigación sobre el Alzheimer, Mao dice que los científicos podrían intentar atacar a Lag3, que también se une a la proteína tau relacionada con la demencia, con el mismo anticuerpo.
Tras el éxito del uso del anticuerpo Lag3 en ratones, Ted Dawson dice que los siguientes pasos serían realizar ensayos de anticuerpos anti-Lag3 en ratones con enfermedad de Parkinson y Alzheimer. Los investigadores de Johns Hopkins también están investigando cómo podrían evitar que las células no saludables liberen alfa-sinucleína, que causa enfermedades.
Fuente: Medical Xpress.
