Según una nueva investigación, ciertas variantes genéticas, presentes en alrededor del 10% de la población, podrían estar reduciendo la eficacia de los tratamientos con GLP-1 para la diabetes tipo 2 como Ozempic y Wegovy. Estos tratamientos reciben su nombre de la hormona péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) que simulan. En el caso de la diabetes, esto significa regular el azúcar en sangre aumentando la insulina y ralentizando la digestión.
Sin embargo, el impacto de los fármacos GLP-1 en personas con diabetes tipo 2 puede variar considerablemente. El equipo internacional de investigadores responsable del nuevo estudio quería determinar si la genética podría influir en este efecto.
Para investigar, el equipo se centró en una enzima llamada PAM (abreviatura de peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenasa) y en el gen que la codifica. Aproximadamente 1 de cada 10 personas presenta variantes en el gen PAM que pueden interferir con la activación de hormonas, incluido el GLP-1. Las variantes de PAM también son más comunes en personas con diabetes.
“Cuando trato a pacientes en la clínica de diabetes, observo una enorme variación en la respuesta a estos medicamentos basados en GLP-1 y es difícil predecir esta respuesta clínicamente”, afirma el endocrinólogo Mahesh Umapathysivam, de la Universidad de Adelaida en Australia.
“Este es el primer paso para poder utilizar la composición genética de una persona y así mejorar el proceso de toma de decisiones”.
En su análisis, los investigadores compararon a 19 personas con la variante genética p.S539W del gen PAM con 19 controles emparejados, estudiando cómo sus cuerpos toleraban el consumo de una bebida azucarada. Sorprendentemente, quienes presentaban la variante mostraron una gran cantidad de GLP-1 en su organismo. Resultó que la variante p.S539W estaba generando resistencia al GLP-1, impidiendo que el cuerpo procesara correctamente la hormona.
“A pesar de que las personas con la variante PAM presentan niveles circulantes más elevados de GLP-1, no observamos ninguna evidencia de una mayor actividad biológica”, afirma la endocrinóloga Anna Gloyn, de la Universidad de Stanford.
“No estaban reduciendo sus niveles de azúcar en sangre más rápidamente. Se necesitaba más GLP-1 para lograr el mismo efecto biológico, lo que significa que eran resistentes al GLP-1”.
Este cambio fue tan inesperado que los investigadores realizaron más pruebas en modelos de ratón con el gen PAM desactivado. Esto significó la ausencia de la enzima PAM, y los ratones también desarrollaron signos de resistencia al GLP-1, con niveles de azúcar en sangre desregulados a pesar de los niveles elevados de GLP-1.
El equipo no se detuvo ahí. El siguiente paso fue analizar ensayos clínicos con un total de 1119 participantes para determinar si las personas con variaciones específicas del gen PAM reaccionaban de forma menos favorable a los fármacos GLP-1.
Una vez más, los resultados respaldaron la idea de que estas variantes genéticas provocan resistencia al GLP-1: quienes presentaban las variantes genéticas PAM estándar respondieron mejor al tratamiento con GLP-1 que quienes no las presentaban. Esta relación no se observó con los demás fármacos para la diabetes que se sometieron a ensayo clínico.
Existe un amplio margen para futuras investigaciones en este campo. Aún es necesario investigar los mecanismos exactos que impiden que los fármacos GLP-1 surtan efecto.
Los investigadores también podrían analizar la relación entre los genes PAM y los fármacos GLP-1 recetados para la pérdida de peso, lo que normalmente implica una dosis más alta. Potencialmente, las pruebas genéticas podrían ayudar a determinar si los tratamientos con GLP-1 funcionarán o no para las personas con diabetes tipo 2, lo que significa que se desperdicia menos tiempo y dinero en medicamentos que no van a ser efectivos. También podría haber oportunidades para modificar de alguna manera los fármacos GLP-1 para sortear los efectos de estas variaciones genéticas PAM, pero aún es pronto para saberlo.
“Es muy común que las compañías farmacéuticas recopilen datos genéticos de sus participantes”, afirma Gloyn.
“En el caso de los medicamentos GLP-1 más recientes, sería útil analizar si existen variantes genéticas, como las variantes en PAM, que expliquen la mala respuesta a sus medicamentos”.
“Existe toda una clase de medicamentos que son sensibilizadores de la insulina, así que quizás podamos desarrollar medicamentos que permitan que las personas sensibilicen a los GLP-1 o encontrar formulaciones de GLP-1, como las versiones de acción prolongada, que eviten la resistencia al GLP-1”.
La investigación ha sido publicada en la revista Genome Medicine.
Fuente: Science Alert.