La encefalopatía epiléptica del desarrollo relacionada con SCN2A (DEE) es una forma rara y grave de epilepsia infantil y una de las causas más comunes de autismo monogénico. Esta afección se debe a mutaciones puntuales en el gen de la subunidad alfa del canal iónico dependiente de voltaje de sodio (SCN2A), que controla el flujo de iones de sodio hacia las neuronas. Estas mutaciones promueven una excitabilidad cerebral anormal, lo que resulta en convulsiones incontroladas, retrasos en el desarrollo, autismo, problemas de movimiento y trastornos gastrointestinales. La mayoría de estas mutaciones son de novo (no se heredan de los padres) y surgen espontáneamente.
Los medicamentos anticonvulsivos tradicionales suelen ser ineficaces y no abordan la causa genética subyacente de la encefalopatía epiléptica del desarrollo relacionada con el gen SCN2A. Ahora, un equipo internacional de investigadores liderado por la Universidad de California en San Diego y el Instituto Rady de Medicina Genómica Infantil ha tratado a dos niños con esta afección mediante una terapia génica adaptada a la mutación específica del gen SCN2A de cada niño.
En dos ensayos clínicos independientes, con un diseño experimental único (n=1), realizados durante un período de dos años, los niños, de 9 y 14 años al comienzo de sus estudios clínicos, mostraron una drástica disminución en la frecuencia de las convulsiones, además de mejoras en su desarrollo, con mínimos efectos secundarios. Los estudios, publicados en Nature Medicine, allanan el camino para ampliar las terapias personalizadas, pasando de casos aislados a grupos más grandes de pacientes con antecedentes genéticos similares.
Silenciar la copia defectuosa del gen
Cada persona tiene dos copias de cada gen, y las mutaciones en el gen SCN2A afectan solo a una de esas dos copias. Los investigadores crearon fragmentos cortos y sintéticos de ADN llamados oligonucleótidos antisentido selectivos de alelo (ASO, por sus siglas en inglés) que reconocen regiones inocuas del ADN adyacentes a la mutación causante de la enfermedad en cada niño.
“La terapia está diseñada específicamente para actuar sobre el diagnóstico genético de cada individuo”, afirmó la investigadora principal, la Dra. Olivia Kim-McManus, profesora asociada de neurociencias en la Facultad de Medicina de la UC San Diego, directora del Programa de Neurointervención de Terapias de Precisión de Rady en el Hospital Infantil Rady de San Diego, e investigadora clínica y médica científica en el Instituto de Medicina Genómica Infantil Rady. “El ASO modifica la expresión génica y las proteínas que se expresan”.
La inyección de los ASO bajo anestesia directamente en el líquido cefalorraquídeo silenció la versión mutante del gen, al tiempo que permitió que la otra copia del gen funcionara con normalidad. La terapia se repitió cada dos o tres meses, y cada niño sirvió como su propio control. Los investigadores registraron el número de convulsiones, el uso de medicamentos y diversas medidas de desarrollo y comportamiento antes y después del tratamiento. Tras dos años, descubrieron lo siguiente:
- Disminución de la frecuencia de las convulsiones:
- La paciente de 9 años, que sufría convulsiones casi a diario, experimentó una disminución del 26% en la frecuencia de las mismas.
- La paciente de 14 años experimentó una reducción del 90% en la frecuencia de las convulsiones, llegando incluso a tener periodos de días sin sufrir ninguna.
- Reducción de la carga de medicamentos:
- Ambos pacientes pudieron reducir o suspender algunos de sus medicamentos anticonvulsivos.
- Beneficios en el desarrollo:
- Ambos pacientes mostraron mejoras en el lenguaje y las habilidades motoras, el procesamiento sensorial y las conductas adaptativas, con una reducción de las conductas relacionadas con el autismo.
- El paciente mayor caminó de forma independiente por primera vez a los 15 años.
- Otros beneficios para la salud:
- Los problemas gastrointestinales crónicos del paciente de edad avanzada mejoraron, lo que le permitió reducir la necesidad de medicación.
- Seguridad:
- No se notificaron efectos secundarios graves ni eventos adversos relacionados con el ASO.
- Los análisis de laboratorio rutinarios, los electrocardiogramas (ECG) y los electroencefalogramas (EEG) se mantuvieron estables.
“Hemos observado cambios en todos los ámbitos, lo que demuestra que atacar la causa genética fundamental puede producir una mejora cuantificable”, dijo Kim-McManus.
Dosis ajustada para mantener las ganancias
Dado que la terapia afecta la expresión génica pero no modifica permanentemente el código genético subyacente, debe administrarse a intervalos regulares. Durante el ensayo, la capacidad del paciente mayor para caminar por sí solo comenzó a disminuir antes de la siguiente dosis, por lo que los investigadores ajustaron la frecuencia de administración con la aprobación de la FDA.
“Desde entonces, camina de forma independiente”, dijo Kim-McManus. “Cuando pensamos en una terapia de precisión personalizada, no hay nada más personalizado que eso”.
Kim-McManus afirmó que, si bien estas terapias aún se encuentran en fase de investigación, proporcionan un modelo para traducir rápidamente la genética personalizada en tratamientos, lo que podría acelerar el desarrollo de muchas otras enfermedades neurológicas y no neurológicas causadas por mutaciones de un solo gen.
“Es como una idea de ciencia ficción, al estilo Star Trek, y esa era la impresión que me daban cuando recién empezaba”, dijo Kim-McManus. “Pero ahora que hemos demostrado su seguridad y eficacia, la idea se está extendiendo más allá del ámbito académico a las industrias farmacéutica y biotecnológica, y está teniendo un gran impacto”.
Fuente: Medical Xpress.