La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) está implementando una nueva estrategia para brindar terapias génicas experimentales a pacientes con enfermedades raras sin necesidad de ensayos clínicos. Este marco podría permitirles acceder a terapias personalizadas, pero los expertos discrepan sobre si el cambio regulatorio es lo suficientemente seguro para los pacientes.
El Dr. Senthil Bhoopalan, experto en edición genética del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Tennessee, afirmó que, si bien el marco aún está en desarrollo y los detalles requieren un mayor debate entre el público y las partes interesadas, “es un paso emocionante en la dirección correcta”.
Sin embargo, a otros expertos les preocupa que el historial de la FDA con los procesos de aprobación acelerada no inspire confianza.
Arthur Caplan, especialista en ética médica de la Universidad de Nueva York, afirmó que la mayor presión para permitir el acceso a nuevas terapias ha llevado a la FDA a “permitir un mayor riesgo para los sujetos y un mayor riesgo de fracaso tras la aprobación, al estar dispuesta a aceptar pruebas más débiles”.
Antes de recibir la aprobación de la FDA, la mayoría de las terapias requieren ensayos clínicos con cientos o miles de participantes para demostrar que un fármaco es seguro y eficaz. En algunos casos, la agencia otorga la aprobación acelerada a intervenciones que parecen mostrar un beneficio en ensayos pequeños, cuando los pacientes están muy enfermos y no tienen otras opciones de tratamiento. Sin embargo, la nueva estrategia, llamada vía del mecanismo plausible, permitiría a la FDA autorizar el uso de terapias que no han sido probadas en humanos, pero que podrían tener éxito de forma plausible.
Esta vía se aplicaría solo a ciertos tratamientos, como las terapias génicas que corrigen errores de ADN de una sola letra, donde los ensayos clínicos a gran escala serían imposibles. Tomemos como ejemplo la fibrosis quística. Alrededor de 40.000 personas en Estados Unidos padecen este trastorno, pero cientos de mutaciones pueden causarlo, explicó Bhoopalan. Por lo tanto, no se puede utilizar una única formulación de terapia génica para tratar a todos los pacientes.
Sin embargo, si una herramienta de edición genética y una técnica de administración han demostrado ser seguras en ensayos clínicos previos en humanos, este proceso permitiría a los desarrolladores de fármacos ajustar el elemento específico de la secuencia de la formulación, como un ARN guía que indique a las “tijeras” del ADN dónde corregir una mutación. De esta forma, la herramienta de edición genética específica, como un editor de bases, podría personalizarse para las mutaciones específicas de cada paciente con fibrosis quística. Esto es similar a cómo los productores de alimentos sólo necesitan demostrar la seguridad de un ingrediente una vez antes de incluirlo en varios productos alimenticios.
“Los datos de seguridad pueden extrapolarse si se utiliza el mismo mecanismo de administración”, afirmó Bhoopalan. “En realidad, solo se modifica la guía”. Si el cambio que se produce en el organismo consiste en sustituir una mutación defectuosa por la forma que presentan las personas sanas, no se prevén efectos secundarios, añadió.
Caplan coincidió en que este uso particular de la vía no parece, a primera vista, de alto riesgo. Sin embargo, la seguridad de los editores de bases solo se ha evaluado hasta ahora en ensayos relativamente pequeños, con no más de 15 participantes. Con un tamaño de muestra tan reducido, es difícil demostrar que una terapia génica determinada haya producido resultados positivos para la salud. Además, sin realizar ensayos más amplios con cientos o miles de participantes, es imposible saber si los editores de bases causan efectos secundarios poco frecuentes.
Por ejemplo, al menos 65 ensayos a pequeña escala han investigado el uso de ciertos virus como vehículos para administrar terapias génicas dirigidas al hígado para el tratamiento de la hemofilia. Si bien la mayoría de estos estudios son prometedores, un ensayo más amplio con 134 participantes reveló efectos secundarios poco frecuentes, como elevación de las enzimas hepáticas, inflamación y reacciones alérgicas.
“El nivel de riesgo no me quita el sueño, pero hay incógnitas”, dijo Caplan. “Creo que sería muy importante realizar un seguimiento exhaustivo tras la aprobación del fármaco por parte de la FDA”.
Ahí es donde ve el potencial para que surjan problemas. El seguimiento posterior a la aprobación de los medicamentos “nunca se ha realizado con rigor”, a pesar de las promesas de las compañías farmacéuticas. “Si vamos a asumir más riesgos para acelerar el proceso inicial, hay que reforzar los requisitos y el seguimiento posterior a la aprobación”.
Sin embargo, eso no significa que el nivel de escrutinio posterior a la aprobación vaya a ser menor que en ocasiones anteriores.
“Es posible que, con el tiempo, veamos que han bajado el listón”, dijo el Dr. J. Paul Taylor, neurólogo que trata trastornos neurodesarrollativos genéticos en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude. “Pero la intención declarada no es cambiar el nivel de evidencia sustancial [a través del seguimiento posterior a la aprobación]”.
¿A quién beneficiará?
En un artículo publicado el pasado mes de noviembre en The New England Journal of Medicine, la FDA detalló los criterios que una enfermedad debería cumplir para acogerse a esta vía. Según señaló Taylor, la vía del mecanismo plausible quedaría descartada para trastornos con causas poco claras, como la demencia.
“Esto es excelente para los trastornos monogénicos, causados por mutaciones en un solo gen”, afirmó Bhoopalan. Añadió que sería más difícil utilizar esta vía para las enfermedades poligénicas, provocadas por diversas mutaciones, ya que habría que corregir con éxito múltiples mutaciones para obtener algún beneficio.
En lugar de corregir una mutación defectuosa, la terapia génica podría utilizarse para “activar” un gen de reserva en el caso de la atrofia muscular espinal, una enfermedad mortal en niños que no reciben tratamiento, explicó Taylor. Sin embargo, existen algunos trastornos monogénicos que podrían no cumplir con el criterio. El glioma pontino intrínseco difuso es un tumor cerebral que aparece en niños pequeños portadores de un gen defectuoso. Taylor afirmó que los especialistas están divididos sobre si revertir esta mutación por sí sola podría reducir el tamaño de los tumores o si otras mutaciones que aparecen a medida que el tumor se desarrolla podrían seguir impulsando el cáncer incluso si se corrigiera la mutación inicial.
Otro criterio de la FDA exige que los médicos confirmen que los tejidos del paciente han sido modificados genéticamente. “Puede resultar más difícil cuantificarlo cuando se modifica un órgano vital como el hígado, porque no se puede obtener una muestra de hígado y medir la cantidad modificada”, explicó Bhoopalan.
Es posible que los médicos necesiten tomar muestras de tejido de los pacientes repetidamente, ya que estudios en ratones han demostrado que las terapias génicas pueden perder efectividad con el tiempo, lo que sugiere que algunas no funcionan como un tratamiento único. Esto sería mucho más difícil de lograr si solo se pudieran obtener muestras de tejido mediante cirugía invasiva.
Algunas zonas del cuerpo podrían ser difíciles de alcanzar con sistemas de administración génica. La sangre, la médula ósea, el hígado y los pulmones podrían ser objetivos fáciles, según Bhoopalan. El corazón, en cambio, podría ser difícil de editar debido a que una capa de células densamente empaquetadas crea una barrera que impide que los vectores de terapia génica penetren en el tejido cardíaco. Aunque es necesario seguir debatiendo para aclarar qué trastornos pueden beneficiarse de esta aprobación acelerada y cómo se puede controlar la salud de los pacientes posteriormente, los expertos esperan que este nuevo procedimiento pueda ayudar a las personas con enfermedades raras.
“Creo que debemos empezar a considerar esto como un siguiente paso inevitable”, dijo Bhoopalan.
Fuente: Live Science.