Los investigadores han demostrado en ratones que los anticuerpos de diseño pueden frenar el crecimiento de tumores al atacar a dos de los delincuentes más infames del cáncer: las proteínas RAS y p53, que están mutadas en muchos tumores pero que han desafiado en gran medida los esfuerzos de desarrollo de fármacos. Si su promesa se mantiene en los ensayos clínicos, estos medicamentos podrían hacer posible liberar el sistema inmunológico del cuerpo contra los cánceres difíciles de tratar, incluidos el de páncreas y los de ovario.
“Es emocionante”, dice el inmunólogo Jon Weidanz de la Universidad de Texas, Arlington, quien cofundó una empresa que trabaja en inmunoterapias similares, llamadas anticuerpos biespecíficos. Los nuevos medicamentos pueden bloquear algunos fragmentos de p53 o RAS que sobresalen de la superficie de una célula tumoral y luego activar las células inmunes para atacarlas. “Las terapias tienen el potencial de funcionar cuando hay una cantidad realmente baja del objetivo en las células. Eso es muy importante”, dice Weidanz, quien escribió un comentario que acompaña a los artículos.
El P53 es un supresor de tumores y la proteína intacta ayuda a las células sanas a reparar el ADN o a autodestruirse si no se puede reparar el daño. Cuando p53 está desactivado en los tumores, pueden crecer sin control. Pero atacar p53 con medicamentos es difícil, porque restaurar su actividad es mucho más difícil que inhibir su actividad o apagar su producción, estrategias de medicamentos más típicas contra las proteínas que se comportan mal.
RAS, que envía señales a las células para que crezcan sin control cuando mutan, ha sido difícil de atacar con inhibidores debido a su forma suave y la falta de sitios de unión obvios.
Y ambas proteínas funcionan dentro de las células, lo que las hace difíciles de combatir con anticuerpos diseñados, versiones de las proteínas en forma de Y que utiliza nuestro sistema inmunológico para marcar a los invasores extraños para su destrucción. Los anticuerpos no pueden ingresar fácilmente dentro de las células, por lo que los medicamentos basados en ellos funcionan mejor contra las proteínas cancerosas que sobresalen de la superficie de una célula tumoral.
Pero a pesar de que RAS y p53 permanecen dentro de las células tumorales, la superficie de la célula tiene rastros de ellos, fragmentos que pueden ser detectados por el sistema inmunológico. Para apuntar a estos fragmentos de p53 mutante y RAS, conocidos como neoantígenos, el laboratorio del genetista del cáncer Bert Vogelstein en la Universidad Johns Hopkins recurrió a anticuerpos biespecíficos. Los anticuerpos estándar tienen dos brazos idénticos, pero los biespecíficos están diseñados para tener un brazo que se une a los soldados inmunes llamados células T y otro que se une a una proteína de la superficie de la célula cancerosa, uniendo las células y activando la célula inmunitaria para atacar a su nueva pareja cancerosa. .
El desafío fue que los fragmentos de p53 mutante y RAS a los que un anticuerpo podría dirigirse son extremadamente escasos en las células tumorales: menos de 10 copias por célula, encontraron los investigadores. Descubrir un anticuerpo biespecífico que se uniera a ellos, pero no a las células sanas, llevó a las estudiantes de posgrado de Hopkins Emily Hsiue y Jacqueline Douglass y su equipo más de 5 años. Primero, probaron una biblioteca de fragmentos de anticuerpos para encontrar aquellos que se pegaban a los neoantígenos p53 y RAS. A continuación, convirtieron estos fragmentos en diferentes diseños de anticuerpos biespecíficos y probaron cuáles eran los mejores para persuadir a las células T para que mataran las células cancerosas en una placa. La estrategia fue “ensayo y error informados”, dice el biólogo molecular Shibin Zhou de Hopkins, quien codirigió el trabajo.
Al final, el equipo ideó un “diacuerpo” dirigido a p53, un anticuerpo compacto de dos brazos que carece del tallo de un anticuerpo típico en forma de Y. En ratones con células tumorales que llevan una mutación específica en el gen p53, este biespecífico frenó drásticamente el crecimiento del tumor, informan los investigadores en Science. Dos diacuerpos de RAS separados funcionaron bien en líneas de células cultivadas con dos mutaciones diferentes que promueven el cáncer y ralentizaron modestamente el crecimiento de tumores en ratones, escribe el equipo hoy en Science Immunology. En un tercer estudio dirigido por el investigador Suman Paul, el mismo tipo de anticuerpo de doble objetivo reducido también funcionó en ratones contra un tipo de leucemia que involucra a las células T, informan en Science Translational Medicine. Su objetivo era otro tipo de cáncer difícil de administrar.
Los estudios vienen con salvedades. Para tratar a los pacientes, los investigadores tendrían que desarrollar un panel de anticuerpos biespecíficos adaptados tanto a las proteínas inmunes de una persona como a las mutaciones genéticas particulares de p53 o RAS en su tumor. La leucemia biespecífica también tendría que coincidir con el cáncer de células T de un paciente. Debido a que carecen del tallo Y de los anticuerpos normales, los diacuerpos desaparecen más rápido del torrente sanguíneo, por lo que tendrían que infundirse continuamente durante semanas con una bomba transportada por el paciente. “Hay muchos caminos por recorrer por muchas razones”, dice Vogelstein, quien describe el trabajo hoy en la reunión en línea Avances en biología y tecnología del genoma.
Aún así, los investigadores externos están entusiasmados. Aunque otros grupos también están trabajando en anticuerpos biespecíficos que se dirigen a las proteínas del cáncer intracelular, “este parece ser uno de los primeros agentes dirigidos al mutante P53, un supresor de tumores crítico”, dice el médico-científico David Scheinberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, quien consultas para empresas biotecnológicas que trabajan en esta área (Hopkins ha presentado solicitudes de patente relacionadas con los tratamientos).
Y aunque los investigadores están progresando en el desarrollo de otros medicamentos para los cánceres RAS, esos medicamentos no incorporan al sistema inmunológico y probablemente dejarán de funcionar dentro de 1 año a medida que los tumores se vuelvan resistentes, predice Weidanz. Los anticuerpos biespecíficos, que pueden generar una amplia respuesta inmunitaria, ofrecen “el potencial para una guerra a mayor escala que, con suerte, el sistema inmunológico podría ganar”.
Fuente: Science.
