Los científicos creen que pueden haber descubierto un enfoque completamente nuevo para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos que, de tener éxito, ayudaría a abordar una crisis de salud responsable de más muertes cada año que el SIDA o la malaria. Un equipo de investigadores dirigido por Despoina Mavridou de la Universidad de Texas en Austin encontró una nueva forma de reducir la resistencia a los antibióticos en bacterias que causan enfermedades humanas, incluidas E. coli, K. pneumoniae y P. aeruginosa, que son responsables de la mayoría de daños causados por infecciones resistentes. El equipo volvió a hacer que la bacteria fuera vulnerable a los antibióticos al inhibir una proteína particular que impulsa la formación de capacidades de resistencia dentro de la bacteria.
“Es una forma completamente nueva de pensar acerca de la resistencia como objetivo”, dijo Mavridou, profesor asistente de biociencias moleculares.
Las bacterias se están volviendo cada vez más resistentes a los antibióticos existentes, y los investigadores se han esforzado por identificar nuevos medicamentos que combatan las bacterias, dejando al mundo vulnerable a las superbacterias mortales. Un estudio de enero en The Lancet realizado por otro equipo encontró que la resistencia a los antimicrobianos es la causa directa de al menos 1,27 millones de muertes en todo el mundo en 2019, lo que convierte a la resistencia a los antibióticos en una de las principales causas de muerte en el mundo.
Las bacterias resistentes a los antibióticos tienen una gran cantidad de proteínas diferentes en sus arsenales que neutralizan los antibióticos. Para funcionar correctamente, estas proteínas de resistencia deben plegarse en las formas correctas. Los investigadores descubrieron que otra proteína, llamada DsbA, ayuda a plegar las proteínas de resistencia en esas formas.
Para su estudio de prueba de concepto, que se publicó recientemente en la revista eLife, Mavridou y sus colegas científicos inhibieron la DsbA utilizando sustancias químicas que no se pueden usar directamente en pacientes humanos. El equipo planea ahora trabajar en el desarrollo de inhibidores que puedan lograr el mismo resultado y usarse de manera segura en humanos.
“Otros enfoques se enfocan en inhibir las proteínas de resistencia, pero nadie había pensado en tratar de prevenir su formación en primer lugar”, dijo Mavridou.
Su objetivo es combinar un inhibidor de DsbA con antibióticos existentes para restaurar la capacidad de los medicamentos para matar bacterias. Debido a que se dirige a la maquinaria que ayuda a ensamblar proteínas resistentes a los antibióticos en bacterias peligrosas, el enfoque haría que varios tipos de proteínas críticas para la resistencia fueran ineficaces al impedir su capacidad para plegarse o crear enlaces disulfuro.
“Dado que el descubrimiento de nuevos antibióticos es un desafío, es crucial desarrollar formas de prolongar la vida útil de los antimicrobianos existentes”, dijo Christopher Furniss, uno de los autores principales de este estudio en el Imperial College London. “Nuestros hallazgos muestran que al enfocarse en la formación de enlaces disulfuro y el plegamiento de proteínas, es posible revertir la resistencia a los antibióticos en varios de los principales patógenos y mecanismos de resistencia. Esto significa que el desarrollo de inhibidores de DsbA clínicamente útiles en el futuro podría ofrecer una nueva forma de tratar las infecciones resistentes utilizando los antibióticos actualmente disponibles”.
DsbA es principalmente una proteína de mantenimiento en bacterias que promueve la estabilidad y el plegamiento de proteínas. Antes de este estudio, los científicos ya sabían que DsbA también participa en una variedad de funciones en los patógenos, como ayudar a generar toxinas que atacan a las células huésped o ayudar con el ensamblaje de sistemas similares a agujas que pueden administrar estas toxinas en las células humanas y causar enfermedad. Pero Mavridou, que estudió DsbA durante muchos años, sospechó que también podría desempeñar un papel importante en el plegamiento de las proteínas que ayudan a las bacterias a resistir los antibióticos. Comenzó a investigar esta posibilidad mientras estaba en el Imperial College London, antes de unirse a la facultad de UT Austin en 2020.
“Razonamos que si se requiere DsbA para el plegamiento de las proteínas de resistencia, evitar que funcione inhibiría indirectamente su función”, dijo Nikol Kadeřábková, investigador postdoctoral en UT Austin y segundo autor principal del estudio. Al continuar trabajando en este sistema, Kadeřábková está impulsando el esfuerzo actual para descubrir inhibidores de DsbA que sean seguros en humanos.
Fuente: Phys.org.
